Schuster J ,Lai KR , Recht LD et al. A phase II, multicenter trial of rindopepimut (CDX-110) in newly diagnosed glioblastoma: the ACT III study. Neuro-Oncology 2015;17(6):854–861

Darstellung von J. Piel


Hintergrund:
Das Glioblastom ist ein hochmaligner Tumor des ZNS (WHO Grad IV) und zugleich der am häufigsten auftretende primäre ZNS Tumor bei Erwachsenen. Die therapeutischen Möglichkeiten bei Glioblastomen sind bisher sehr begrenzt – mit oder ohne Therapie liegt die Lebenserwartung bei wenigen Monaten.

Etwa 30% der primären Glioblastome exprimieren eine Deletionsmutation der epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptorvariante III (EGFRvIII), deren Vorkommen mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist [1], in gesundem Gewebe jedoch nahezu nicht vorkommt. Die Expression von EGFRvIII+ Zellen in Glioblastomen ist heterogen, wobei EGFRvIII+ Zellen auch benachbarte EGFRvIII- Tumorzellen über Zytokine zu zusätzlicher Proliferation stimulieren können. Der aus einer EGFRvIII Peptidsequenz bestehende Impfstoff Rindopepimut wurde bereits in zwei früheren einarmigen Phase II Studien (ACTIVATE/ACT II) [2,3] gut vertragen und konnte bisher in beiden Studien eine Verlängerung sowohl des progressionsfreien Überlebens (PFS) als auch des Gesamtüberlebens (OS) zeigen. In posttherapeutischen Tumorbiopsien konnte in den Studien gezeigt werden, dass EGFRvIII in über 90% der Patienten nicht mehr von rezidiven Tumorzellen exprimiert wurde.

Fragestellung: Kann Rindopepimut das Gesamtüberleben auch in einer multizentrischen Studie verlängern?

Methode: Von 637 gescreenten Männern und Frauen über 18 Jahren wurden 65 Patienten zwischen 2007 und 2009 mit neu diagnostiziertem EGFRvIII+ Glioblastom in der multizentrischen einarmigen Phase II Studie aufgenommen. Als primärer Endpunkt wurde das PFS nach 5,5 Monaten analysiert, sekundäre Endpunkte stellten OS, Arzneimittelsicherheit und die Immunantwort auf Rindopepimut dar. Alle Patienten unterzogen sich einer Resektion (Restvolumen ≤ 1cm²) und erhielten im Anschluss eine Strahlentherapie (60 Gy) sowie Temozolomid (75 mg/m² Körperoberfläche pro Tag) während der Strahlentherapie.

Ausgeschlossen waren Patienten mit Krankheitsprogression vor der Aufnahme in der Studie, einem niedrigen Karnofsky Index, systemischen Glucocorticoiden, anderen Testsubstanzen, stereotaktischer Hirnoperation sowie immunrelevanten Begleiterkrankungen.

Rindopepimut wurde zunächst dreimal innerhalb eines Monats, dann in monatlichen Abständen verabreicht. Das PFS und OS wurde mittels Kaplan-Meier Diagrammen ausgewertet. EGFRvIII wurde immunologisch mit zwei Methoden gemessen: Die Expression galt als positiv, wenn mehr als 10% der Zellen die Variante exprimierten. Die Immunantwort auf den Impfstoff wurde mit anti-EGFRvIII Antikörper Titern bestimmt. Da in der Vergangenheit ein Einfluss auf das Ansprechen von Chemotherapeutika gezeigt wurde, wurde die Methylierung des Promoters der O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) berücksichtigt. Die Studie wurde mit einer retrospektiven Analyse von 494 Patienten mit Glioblastomen verglichen, die auf EGFRvIII Expression analysiert wurde.

Ergebnisse: 90% der Patienten erhielten Rindopepimut bis zur Tumorprogression. Während moderate Injektionsreaktionen, Erytheme an der Injektionsstelle und Juckreiz bei nahezu allen Patienten auftraten, konnte eine kumulative Toxizität nicht festgestellt werden. Bei 26% trat eine Erschöpfung auf. Weitere Nebenwirkungen beinhalteten unter anderem Ausschlag, Übelkeit und Kopfschmerzen. Schwerere Nebenwirkungen traten bei drei Patienten auf, von denen aufgrund dieser zwei die Studie abbrechen mussten.

Im Schnitt lag der EGFRvIII Antikörper Titer bei 1:50000. Das Median PFS lag bei 9,2 Monaten, das Median OS bei 21,8 Monaten. Damit wurde der primäre Endpunkt der Studie erreicht. Patienten mit methyliertem MGMT Promoter zeigten ein Median PFS von 14,7 Monaten und Median OS von 29,3 Monaten, während Patienten ohne die Methylierung bei Median PFS von 8,3 Monaten und Median OS von 17,9 Monaten lagen. 67% der Patienten zeigten posttherapeutisch einen Verlust der EGFRvIII Expression.

Von 494 Patienten der retrospektiven Analyse einer alten Studie waren 192 EGFRvIII+. Nach Angleichung auf die ACT III Einschlusskriterien verblieben 29 EGFRvIII+ Patienten, die ein Median OS von 16 Monaten zeigten und 74 EGFRvIII- Patienten mit einem Median OS von 22,2 Monaten.

Fazit: In drei Phase II Studien konnte für den Impfstoff Rindopepimut gezeigt werden, dass sich bei EGFRvIII+ Patienten ein Median PFS von 12-15 Monaten und Median OS von ca. 24 Monaten einstellte. Die bisherige Standardtherapie, bestehend aus Operation, Radiochemotherapie und adjuvanter Temozolomidgabe zeigt ein Median PFS von ca. 8 Monaten und Median OS von 16-19 Monaten [4]. Obwohl das Immunsystem mit Temozolomid zytostatisch heruntergefahren wurde, verdeutlichte das starke Ansprechen des Immunsystems auf den Impfstoff, dass EGFRvIII ein brauchbares Ziel in der Tumortherapie sein könnte.

Kommentar des Autors: Zwei Limitationen der Studie müssen hervorgehoben werden: 65 Patienten sind eine kleine Stichprobe für eine Arzneimittelstudie und dazu kommt die Änderung des Studiendesigns von einer randomisierten Phase II/III Studie auf eine einarmige Phase II Studie. Erst die internationale doppelblind randomisierte Phase III Studie ACT IV wird zeigen, ob sich die Hoffnungen bewahrheiten. Doch die Entwicklung in der Onkologie ist vielversprechend: In der Behandlung von HER2/neu+ Mammakarzinomen ist der Einsatz des Immunsystems in Form monoklonaler Antikörper bereits Standard. Impfstoffe können als eine Weiterentwicklung dessen angesehen werden: Nicht mehr exogene Antikörper sollen den Krebs bekämpfen, stattdessen wird das Immunsystem mit Tumorantigenen „überschwemmt“ und lernt somit, selbst den Krebs zu bekämpfen. Wie auch beim Einsatz von monoklonalen Antikörpern hat diese Therapie jedoch Grenzen: Die Zielantigene müssen sich von physiologischen Antigenen unterscheiden. Impfstoffe werden im Moment bei mehreren Krebsarten erprobt und können zum Beispiel bei dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom erste Erfolge verzeichnen [5] – und könnten demnächst auch die Neuroonkologie weiterentwickeln.

 

Literatur:

[1] Pelloski CE, Ballman KV, Furth AF, et al. Epidermal growth factor receptor variant III status defines clinically distinct subtypes of glioblastoma. J Clin Oncol. 2007;25(16):2288–2294.

[2] Sampson JH, Heimberger AB, Archer GE, et al. Immunologic escape after prolonged progression-free survival with epidermal growth factor receptor variant III peptide vaccination in patients with newly diagnosed glioblastoma. J Clin Oncol. 2010;28(31):4722–4729.

[3] Sampson JH, Aldape KD, Archer GE, et al. Greater chemotherapy-induced lymphopenia enhances tumor-specific immune responses that eliminate EGFRvIII-expressing tumor cells in patients with glioblastoma. Neuro Oncol. 2011;13(3):324–333.

[4] Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant  temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):987–996.

[5] Butts C et al.: Randomized phase IIB trial of BLP25 liposome vaccine in stage IIIB and IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 23(27): 6674–6681




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