Uçar İ, Ertekin T, Nisari M , Ceylan D, Al Ö, Ülger H. The potential teratogenic effects of interferon beta-1a (IFNβ-1a) and interferon beta-1b (IFNβ-1b) on in vitro embryonic development. Folia Morphol (Warsz). 2015 Dec 29. doi: 10.5603/FM.a2015.0099

Darstellung von Maren Jaedtke, Berlin

Hintergrund: Multiple Sklerose (MS) ist eine Autoimmunerkrankung die häufig bei Frauen zwischen 20-40 auftritt, in einer Zeit, in der diese Patientinnen vielleicht schwanger werden möchten. Daten zu Frauen, die während der Schwangerschaft eine ß- Interferon Behandlung erhielten sind begrenzt.
1993 wurde erstmalig ß- Interferon  in den USA zugelassen, obwohl es bereits 1957 entdeckt wurde. Es handelt sich hierbei um Glykoprotein aus der Familie der Zytokine, das durch unterschiedliche Zellen wie Erythrozyten, Fibroblasten, Epithelzellen und weitere Zellen als Antwort auf Bakterien, Viren und Tumorzellen hergestellt wird. Eine große Anzahl an Interferon- Molekülen wurde bereits nachgewiesen und in drei Klassen (I-III) eingeteilt. Interferone weisen antivirale, antiproliferative Effekte auf und beeinflussen das Zellwachstum und die Zelldifferenzierung.

Ziel der Studie: Patientinnen mit MS und Kinderwunsch stehen wenig Daten zum Einfluss der MS-Behandlung und dem Einfluss auf den Embryo zu Verfügung. Einige Studien zeigten, dass die Behandlung mit Interferon in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft zu einem erhöhten Abortrisiko und einem geringen Geburtsgewicht führt. In der vorliegenden Studie sollte der teratogene Effekt von ß- Interferon auf die embryonale Entwicklung (Organogenese) untersucht werden. Dies sollte mittels Embryokultur- Techniken (bereits 1964 durch New und Stein beschrieben) und Rattenembryonen erfolgen. Diese Technik wird häufig zur Analyse von potenziellen teratogenen Effekten von Pharmazeutika verwendet.

Materialien und Methoden: Die weiblichen Ratten wurden in drei Gruppen eingeteilt und abends mit männlichen Ratten (ein paar pro Käfig) zusammengebracht. Im weiteren Verlauf wurden die Embryonen entnommen, in Gruppen eingeteilt. Während die Kontrollgruppe in u.a. Rattenserum kultiviert wurde, wurde bei den experimentellen Gruppen zu dem Rattenserum jeweils Interferon wurde auf das Kulturmedium hinzugefügt. Nach 48h Kulturzeit wurde die Embryonale Entwicklung morphologisch mittels Mikroskop untersucht. Das Wachstum wurde mittels eine Score-Systems betrachtet, dass verschiedene embryonale Entwicklungsaspekte wie Dottersack, Arm-Ansätze  u.w. einschloss. Zusätzlich wurde der Proteingehalt der Embryos wurde mittels Folin Phenol-Methode untersucht. Die statische Analyse inkludierte neben dem Test auf Normalverteilung Varianzanalysen (ANOVA).

Ergebnisse: Es konnten für die Kontrollgruppe 10 Embryonen und für die beiden Versuchsgruppen jeweils neun Embryonen eingeschlossen werden. Ausgewertet wurde die embryonale Entwicklung mittels eines morphologischen Gesamt-Scoring-Systems. Hierbei zeigten sich ähnliche Scoring-Werte und ein ähnlicher Proteingehalt zwischen der Kontrollgruppe und den zwei experimentellen Gruppen (p>0,05). Unterschiede bestanden jedoch in einzelnen Entwicklungsaspekten wie Dottersack-Durchmesser, Haupt-Steiß-Länge und dem Kopfdurchmesser, welche bei der experimentellen Gruppe signifikant geringer ausfielen als bei der Kontrollgruppe (p <0,05). Die Parameter bezüglich der Entwicklung des Nervensystems divergierten zwar zwischen den Gruppen, jedoch wurden diese nicht statistisch signifikant. Allerdings wiesen die meisten Embryos, die Interferon ausgesetzt waren, ein offenes Neuralrohr auf.

Diskussion: Die Empfehlung, eine Behandlung mit Interferon während der Schwangerschaft bzw. davor zu beenden, basieren vornehmlich auf Tierversuchen, wobei keine Teratogenität von Interferon nachgewiesen wurde. Daher wurden Interferone durch die US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zur Behandlung in der Schwangerschaft mit einem Grad C (dies meint, dass es in Tierversuchen zu Problem kam und das keine RCT bei Patienten vorliegen, so dass der Nutzen bei Anwendung gerechtfertigt sein muss ,da potentielle Risiken bestehen) versehen. Da das erste Schwangerschaftstrimenon durch eine hohe Genexpression und eine schnelle Zellteilung charakterisiert ist, sind mögliche Effekte der Interferone auf diese Prozesse denkbar.
Die Autoren sehen durch ihre Untersuchung die vorgestellte Methode, Teratogenität an Embryonenkulturen zu untersuchen, als sinnhaft verwendet. Die fehlenden Unterschiede zwischen den Gruppen einerseits hinsichtlich der Morphologie und den Unterschieden bei den Wachstumsparametern andererseits sowie den nicht signifikanten Unterschieden hinsichtlich der Entwicklung des Nervensystems sollte Anlass zu weiteren Untersuchungen, insbesondere mit unterschiedlichen Dosen von Interferon sein. Als Limitationen der vorliegenden Untersuchung sind neben der fehlenden Varianz bei der Dosierung des Interferons ebenfalls die fehlenden histologischen Untersuchungen zu erwähnen. Inwiefern ein Dosis- Wirkungs- Effekt des Interferons vorliegt, kann anhand der vorliegenden Untersuchung ebenfalls nicht Schluss gefolgert werden.

Fazit: Das in dem Kulturmedium aufgebracht IFNß-1a und IFNß-1b hat laut der vorliegenden Arbeit keine makroskopische teratogene Wirkung auf die Embryonalentwicklung. Doch in Bezug auf morphometrische Messungen haben IFNß-1a und IFNß-1b Wachstumsverzögerungen bei Embryonen verursacht. Die vorgestellte Arbeit ist laut Eigenaussage die erste Studie zu in vitro Embryokultur-Technik, so dass die Autoren weitere Forschung in diesem Bereich mit Hilfe unterschiedlicher Dosen der Interferone anvisieren.

 

Literatur:

Studie "The potential teratogenic effects of interferon beta-1a and interferon beta-1b on in vitro embryonic development" (abgerufen am 3.7.2016)

Leitlinie zur Behandlung der Multiplen Sklerose (abgerufen am 5.7.2016)

Die Empfehlung, eine Behandlung mit Interferon während der Schwangerschaft bzw. davor zu beenden, basieren vornehmlich auf Tierversuchen, wobei keine Teratogenität von Interferon nachgewiesen wurde. Daher wurden Interferone durch die US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zur Behandlung in der Schwangerschaft mit einem Grad C (dies meint, dass es in Tierversuchen zu Problem kam und das keine RCT bei Patienten vorliegen, so dass der Nutzen bei Anwendung gerechtfertigt sein muss ,da potentielle Risiken bestehen) versehen. Da das erste Schwangerschaftstrimenon durch eine hohe Genexpression und eine schnelle Zellteilung charakterisiert ist, sind mögliche Effekte der Interferone auf diese Prozesse denkbar.

Die Autoren sehen durch ihre Untersuchung die vorgestellte Methode, Teratogenität an Embryonenkulturen zu untersuchen, als sinnhaft verwendet. Die fehlenden Unterschiede zwischen den Gruppen einerseits hinsichtlich der Morphologie und den Unterschieden bei den Wachstumsparametern andererseits sowie den nicht signifikanten Unterschieden hinsichtlich der Entwicklung des Nervensystems sollte Anlass zu weiteren Untersuchungen, insbesondere mit unterschiedlichen Dosen von Interferon sein. Als Limitationen der vorliegenden Untersuchung sind neben der fehlenden Varianz bei der Dosierung des Interferons ebenfalls die fehlenden histologischen Untersuchungen zu erwähnen. Inwiefern ein Dosis- Wirkungs- Effekt des Interferons vorliegt, kann anhand der vorliegenden Untersuchung ebenfalls nicht Schluss gefolgert werden.

Sie haben keine Rechte um Kommentare zu schreiben

dgn logo

bvdn logo

bdn logo