Xavier Montalban et al, Ocrelizumab versus placebo in primary progressive multiple sclerosis, N Engl J Med 2017; 19; 376(3): 209-220

Darstellung von Dr. Benjamin Knier – Mitglied der Med-Wiss

Hintergrund: Die primär chronisch progrediente Multiple Sklerose (PPMS) ist eine seltene Verlaufsform den Multiplen Sklerose (MS), an der etwa 10% aller MS-Patienten leiden. Bisher existierten hierfür keine zugelassenen und wirksamen Therapieoptionen. Die für andere MS-Verlaufsformen angewendeten Wirkstoffe sind bei der PPMS wirkungslos. Es existieren jedoch Hinweise, dass B-Zellen sowohl in der Pathogenese der MS als auch bei der weiteren Krankheitsprogression eine wichtige Rolle spielen könnten. B-Zell depletierende Therapien mittels Rituximab (monoklonaler chimärer Mensch-Maus anti-CD20-Antikörper) und Ocrelizumab (humanisierter monoklonaler anti-CD20-Antikörper) hatten bei Studien an Patienten mit schubförmig remittierender MS bereits signifikante Therapieeffekte nachgewiesen. Eine Studie zur Wirksamkeit von Rituximab bei PPMS-Patienten aus dem Jahr 2009 (Olympus-Studie) war jedoch insgesamt negativ verlaufen, wobei sich in einer Subgruppenanalyse Hinweise für eine Wirksamkeit bei jungen PPMS-Patienten mit hoher paraklinischer entzündlicher Krankheitsaktivität gezeigt hatten.

Fragestellung: Ist eine B-Zell depletierende Therapie durch den humanisierten monoklonalen Antikörper Ocrelizumab bei Patienten mit PPMS wirksam?

Methodik: Es handelt sich um eine randomisierte, doppelt-verblindete, Placebo-kontrollierte multizentrische Phase 3 Studie, die über mindestens 120 Wochen in mehreren Zentren in Australien, Asien, Europa, Nordeuropa und Südeuropa durchgeführt wurde. Studieneinschlüsse erfolgten zwischen März 2011 und Dezember 2012 (ORATORIO-Studie).
Eingeschlossen werden konnten 18- bis 55-jährige PPMS-Patienten mit einem EDSS zwischen 3,0 und 6,5 (siehe unten), einer maximalen Krankheitsdauer von 10 (EDSS ≤ 5,0) bzw. 15 Jahren (EDSS > 5,0) sowie nachgewiesenen oligoklonalen Banden im Liquor (bzw. intrathekale IgG-Synthese). Die Studienteilnehmer wurden 2:1 in einen Verum- (600 mg Ocrelizumab, aufgeteilt in 2 Infusionen á 300 mg im Abstand von 2 Wochen) und Placebo-Arm randomisiert. Es erfolgten regelmäßige klinische Studienvisiten (mindestens alle 24 Wochen) sowie cMRT-Untersuchungen beim Einschluss, in Woche 24, 48 und 120.
Der primäre Endpunkt bestand aus einer bestätigten Behinderungsprogression, definiert durch einen Anstieg des EDSS-Scores um mindestens 1,0 Punkte (Ausgangs-EDSS ≤ 5,5) bzw. 0,5 Punkten (Ausgangs-EDSS > 5,5), der in einer Folgevisite 12 Wochen später bestätigt werden musste. Sekundäre Endpunkte waren Veränderungen im Timed-25-Foot-Walk Test (siehe unten), Änderungen des Hirnvolumens und Veränderungen im 36-item Short-Form Health-Survey (SF-36, siehe unten) sowie weitere explorative Endpunkte.

Ergebnisse: : Insgesamt wurden 732 PPMS-Patienten eingeschlossen, von denen 488 Ocrelizumab und 244 Placebo erhielten. Die Baselinedaten zu Epidemiologie und Krankheitsaktivität waren in beiden Gruppen vergleichbar und ausgewogen. 82% der Ocrelizumab-Gruppe und 71% der Placebo-Gruppe erreichten die Mindeststudiendauer von 120 Wochen.  
Der Anteil an Patienten mit bestätigter Behinderungsprogression war mit 32,9% in der Ocrelizumab-Gruppe signifikant niedriger als in der Placebo-Gruppe mit 39,3% (p=0,03, Hazard ratio HR=0,76), so dass der primäre Studienendpunkt erreicht wurde. In den sekundären Endpunkten zeigten signifikant weniger PPMS-Patienten aus der Ocrelizumab-Gruppe eine Verschlechterung der Gehfähigkeit im Timed-25-Foot-Walk Test (38,9%) als in der Placebo-Gruppe (55,1%, p=0,04, HR=0,71), während sich im SF-36 keine sicheren Unterschiede aufzeigten. Patienten aus der Ocrelizumab-Gruppe zeigten zudem weniger neue T2-hyperintense entzündliche Läsionen (p<0,001) und weniger Hirnatrophie (p=0,02) im cMRT. Das T2-Läsionsvolumen nahm in der Ocrelizumab-Gruppe während der Studie sogar ab. Wenn auch die Studie nicht für eine Subgruppenanalyse zwischen Patienten mit hoher und niedriger paraklinischer Krankheitsaktivität gepowert war, sprachen Patienten mit aktiven, Gadolinium-aufnehmenden Läsionen im cMRT bei Studieneinschluss tendenziell besser auf eine Ocrelizumab-Therapie an als Patienten ohne aktive, Schranken-gestörte Herde.
Die Häufigkeit an unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Die häufigste UAW in der Ocrelizumab-Gruppe bestand aus Infusionsreaktionen (39,9% vs. 25,5% bei Placebo), wobei keine als lebensbedrohlich einstuft wurden. Trotzdem mussten hier häufiger Infusionsschemata unterbrochen oder modifiziert werden (9,7% vs. 5,0%). Insgesamt nahm die Rate an Infusions-assoziierten UAWs bei erneuten Infusionsgaben ab. Ocrelizumab-Patienten litten häufiger unter Infektion im Bereich der oberen Atemwege sowie unter oralen Herpes Simplex Infektionen. Die Rate an schweren UAWs war in beiden Gruppen vergleichbar. In der Ocrelizumab-Gruppe wurden unter Einbezug von Daten aus einer anschließenden Open-Label-Studienextension (sowie Daten aus den Ocrelizumab-Studien an Patienten mit schubförmig-remittierender MS: OPERA I/II) tendenziell häufiger Neoplasien beobachtet als bei Placebo- und Interferon-ß1a behandelten Patienten (Ocrelizumab: 0,4 Malignome/100 Patientenjahre; Placebo/Interferon-ß1a: 0,2 Malignome/100 Patientenjahre).

Fazit: Ocrelizumab verlangsamt sowohl die klinische als auch kernspintomographische Krankheitsprogression bei Patienten mit PPMS.

Kommentar des Autors: Ocrelizumab ist das erste Medikament, bei dem eine Krankheits-modifizierende Wirksamkeit bei Patienten mit PPMS im Rahmen einer kontrollierten Phase 3 Studie nachgewiesen werden konnte. Die erstmalige Präsentation der Studienergebnisse am ECTRIMS-Kongress 2015 in Barcelona kam daher einer Sensationsmeldung gleich. Mittlerweile wurde die Substanz nach einem Fast-Track-Zulassungsverfahren in den USA von der FDA unter dem Handelsnamen „Ocrevus“ zugelassen. Die Zulassung in Europa durch die EMA steht derzeit noch aus, wird aber für das 2. Halbjahr 2017 erwartet. Zwar konnte die hier vorgestellte Studie erstmals einen Therapieeffekt einer Substanz bei PPMS nachweisen, jedoch ist dieser mit einer relativen Reduktion der Behinderungsprogression von etwa 24% eher moderat und verglichen zu den Daten, die bei der schubförmig-remittierenden MS erhoben wurden (siehe unten; OPERA I/II-Studie; Reduktion der jährlichen Schubrate im Vergleich zum aktiven Komparator Interferon-ß1a um ca. 47%), eher gering. Wie schon in der Olympus-Studie ergaben sich auch in der ORATORIO-Studie Hinweise, dass von einer B-Zell-depletierenden Therapie primär jene PPMS-Patienten profitieren könnten, die eine signifikante paraklinische inflammatorische Krankheitskomponente aufweisen. Ein Hauptwirkmechanismus von Ocrelizumab könnte somit auch bei der PPMS primär anti-inflammatorischer Natur sein. Nichtsdestotrotz eröffnet Ocrelizumab erstmals eine hoffnungsvolle Therapieoption für Patienten mit PPMS.

Weiterführende Literatur:

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