Originaltitel: Risk Stratification for Recurrence and Mortality in Embolic Stroke of Undetermined Source (Ntaios et al., Stroke, 2016)

Darstellung von Johannes Piel – Leitung Med-Wiss

Hintergrund: Auch nach intensiver Suche kann nach vielen embolischen Schlaganfällen keine Quelle des Embolus gefunden werden. Als Quellen solcher Infarkte werden das paroxysmale Vorhofflimmern, die Mitral- und Aortenklappe, der linke Vorhof und die linke Herzkammer sowie paradoxe Embolien aus dem venösen System diskutiert. Gegenüber Schlaganfallpatienten ohne eine kardioembolische Genese ist das Risiko für erneute Hirninfarkte bei Patienten nach embolischen Schlaganfällen unbekannter Quelle (ESUS, Embolic Stroke of Undetermined Source) erhöht [1,2]. Drei randomisierte Studien (RE-SPECT ESUS, NAVIGATE-ESUS und ATTICUS[3]) überprüfen derzeit die Wirksamkeit einer oralen Antikoagulation (OAK) im Vergleich zur derzeitigen Standardtherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern (TAH) in ESUS Patienten. Zur Indikationsstellung einer OAK bei Patienten mit Vorhofflimmern ist der CHA2DS2-VASc Score als Weiterentwicklung des CHADS2 Scores etablierter Standard, während die Indikation einer OAK bei Patienten mit ESUS zu evaluieren bleibt.

Fragestellung: Können die Scores CHA2DS2-VASc und CHADS2 das Langzeitrisiko ischämischer Schlaganfälle, transitorisch ischämischer Attacken und des Todes bei Patienten mit ESUS vorhersagen?

Methodik: Aus 11 Schlaganfallregistern mehrerer Länder in Amerika und Europa wurden 1095 Patienten mit ESUS (449 Frauen, medianes Alter 68 Jahre (Interquartilabstand 54-77)) eingeschlossen. Der NIHSS lag im Median bei 5 Punkten (Interquartilabstand 2-10). Akut erhielten 915 Patienten eine reine Thrombozytenaggregation, 165 Patienten eine i.v. Lyse, 6 Patienten wurden endovaskulär behandelt, 8 vorübergehend mit Heparin behandelt und 1 Patient auf andere Art akut rekanalisiert. Weiterhin wurde die Medikation nach Entlassung erfasst: 11 Patienten erhielten keine antithrombotische Dauermedikation, 937 eine Therapie mit TAH, 103 eine OAK und 21 Patienten eine Kombination beider Therapien.

ESUS wurde definiert als nicht-lakunärer Hirninfarkt nach Ausschluss folgender Ursachen: Extra-/intrakranielle Atherosklerose mit ≥50% Stenose der den Hirninfarkt versorgenden Gefäße, erfassbare kardioembolische Quellen mit hohem Risiko für Schlaganfälle und andere spezifische Quellen (Arteriitis, Dissektion, Migräne, Vasospasmen und Drogenkonsum).

Die Scores CHADS2 und CHA2DS2-VASc wurden separat berechnet und jeweils Risikogruppen in drei Analysen verglichen:

  1. Kein Risikofaktor vs. 1 Risikofaktor vs. ≥2 Risikofaktoren (Weibliches Geschlecht im CHA2DS2-VASc als Risikofaktor)
  2. ≤1 Risikofaktor vs. ≥2 Risikofaktoren
  3. Nur für CHA2DS2-VASc: Kein Risikofaktor vs. 1 Risikofaktor vs. ≥2 Risikofaktoren (Weibliches Geschlecht nicht als Risikofaktor)

In die univariaten und multivariaten Regressionen flossen als mögliche Störfaktoren der Behinderungsgrad vor dem Schlaganfall, der NIHSS, eine positive Raucheranamnese, eine Hyperlipidämie sowie die Art der Behandlung des Patienten (sowohl akut als auch nach Entlassung) ein. Mögliche Störfaktoren, die spezifisch in die Regressionen für den CHADS2 einflossen, waren eine koronare Herzkrankheit, pAVK und das weibliche Geschlecht.

Das Risiko für einen ischämischen Hirninfarkt, eine TIA und den Tod wurde jeweils als hazard ratio (HR) mit 95% Konfidenzintervall sowie als kumulierte Wahrscheinlichkeit in Kaplan-Meier Kurven angegeben. Die Signifikanz von Unterschieden in Kaplan-Meier Diagrammen wurde mittels log-rank Tests bestimmt. In univariaten Analysen lag das Signifikanzniveau bei 0,1 zur Minimierung eines Fehlers 2. Art, in multivariaten bei den üblichen 0,05.

Ergebnisse: Im Follow-Up von 31 Monaten (Median, Interquartilabstand 14-59) ereigneten sich 159 ischämische Hirninfarkte und TIAs, 148 Patienten verstarben.

Das Risiko für erneute ischämische Hirninfarkte und TIAs lag in der Niedrigrisikogruppe des CHA2DS2-VASc bei 1,7%/Jahr, zu versterben bei 0,6%/Jahr. Im Vergleich dazu lag das Risiko in der intermediat-Gruppe respektive bei 3,6%/Jahr bzw. 2,4%/Jahr und in der Hochrisikogruppe bei 6,5%/Jahr bzw. 6,7%/Jahr.

Erhöhte Scores im CHADS2 und CHA2DS2-VASc waren unabhängig von den Störfaktoren mit einem erhöhten Risiko für ischämische Hirninfarkte, TIAs und dem Tod assoziiert. Das Risiko für einen Hirninfarkt oder eine TIA war in der Intermediat-Gruppe gegenüber der Niedrigrisikogruppe 1,95-fach bzw. in der Hochrisikogruppe 3,35-fach (des CHA2DS2-VASc Score) erhöht. Der Unterschied zwischen der Intermediat-Gruppe und der Niedrigrisikogruppe war nicht signifikant. Unter den Variablen der Scores waren einzig ein Alter ≥75 Jahre und ein Schlaganfall oder eine TIA in der Vorgeschichte mit einem erhöhten Risiko für einen erneuten Hirninfarkt assoziiert.

Das Risiko zu versterben war, gegenüber der Niedrigrisikogruppe, in der Intermediat-Gruppe 5,92-fach und in der Hochrisikogruppe 13-fach erhöht (jeweils für den CHA2DS2-VASc Score). Alle Variablen des CHA2DS2-VASc Score außer arteriellem Hypertonus, Schlaganfall in der Vorgeschichte und weiblichem Geschlecht waren mit einer erhöhten Mortalität assoziiert.

Fazit: Diese Studie zeigte, dass sowohl der CHADS2 als auch der CHA2DS2-VASc Score unabhängig von Störfaktoren mit dem Risiko eines erneuten Hirninfarktes, einer TIA und zu versterben in Patienten mit ESUS assoziiert sind. Patienten mit ESUS und einem CHA2DS2-VASc ≥2 haben ein 3-fach höheres Risiko für einen erneuten Hirninfarkt und ein 15-fach höheres Risiko zu versterben als Patienten mit einem CHA2DS2-VASc von 0. Der CHA2DS2-VASc wird bisher nur zur Therapieentscheidung bei Patienten mit Vorhofflimmern eingesetzt, während die ideale antithrombotische Behandlung in Patienten mit ESUS unklar ist. Drei aktuelle Studien (RE-SPECT ESUS, NAVIGATE-ESUS und ATTICUS[3]) testen derzeit die Wirksamkeit direkter oraler Antikoagulanzien gegenüber der bisher empfohlenen Therapie ASS. Falls eine Wirksamkeit bestätigt wird, wären CHADS2 oder CHA2DS2-VASc geeignete Kandidaten zur Indikationsstellung einer OAK.

Kommentar des Autors: Die Studie wurde unter anderem von Autoren der oben erwähnten Pharma-Studien durchgeführt. Daher ist ein direktes Interesse der Autoren vorhanden, eine Patientenkohorte zu identifizieren (der Begriff ESUS wurde von eben diesen Autoren erst kürzlich geschaffen[4]), in der die Medikamente zugelassen werden können. Wie immer gilt es, diese Interessenskonflikte beim Interpretieren der Studie zu berücksichtigen.

Interessant ist, dass nicht alle Variablen, die in den CHA2DS2-VASc einfließen, mit einem erhöhten Risiko für einen Schlaganfall oder eine erhöhte Mortalität assoziiert waren und dass nicht alle Variablen, die ein erhöhtes Risiko für Schlaganfälle vorhersagen konnten, mit einer erhöhten Mortalität einhergingen. Zwar bot sich für diese Studie der CHA2DS2-VASc als guter und pragmatischer Kandidat zur Einschätzung des Risikos an, doch könnte eine Reduzierung des Scores auf die wirklich mit einem Risiko assoziierten Variablen die Spezifität des Scores verbessern.

Literatur:

  1. Ntaios G, Papavasileiou V, Milionis H, Makaritsis K, Vemmou A, Koroboki E, et al. Embolic strokes of undetermined source in the athens stroke registry: an outcome analysis. Stroke. 2015;46:2087–2093. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.009334.
  2. Putaala J, Nieminen T, Haapaniemi E, Meretoja A, Rantanen K, Heikkinen N, et al. Undetermined stroke with an embolic pattern–a common phenotype with high early recurrence risk. Ann Med. 2015;47:406–413. doi: 10.3109/07853890.2015.1057612.
  3. NAVIGATE ESUS: https://clinicaltrials.Gov/ct2/show/nct02313909. ATTICUS: https://clinicaltrials.Gov/ct2/show/nct02427126 . Diener HC, Easton JD, Granger CB, Cronin L, Duffy C, Cotton D, et al; RE-SPECT ESUS Investigators. Design of Randomized, Double-Blind, Evaluation in Secondary Stroke Prevention Comparing the Efficacy and Safety of the Oral Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate vs. Acetylsalicylic Acid in Patients With Embolic Stroke of Undetermined Source (RE-SPECT ESUS). Int J Stroke. 2015;10:1309–1312. doi: 10.1111/ijs.12630.
  4. Hart RG, Diener HC, Coutts SB, Easton JD, Granger CB, O’Donnell MJ, et al; Cryptogenic Stroke/ESUS International Working Group. Embolic strokes of undetermined source: the case for a new clinical construct. Lancet Neurol. 2014;13:429–438. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70310-7.

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