Studie: Sevigny, J., Chiao, P., Bussière, T., Weinreb, P. H., Williams, L., Maier, M., ... & O’Gorman, J. (2016). The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature, 537(7618), 50-56.

Darstellung von Dr. med. Nils Nellessen, Uniklinik Köln, Klinik und Poliklinik für Neurologie

Hintergrund: Um Patienten mit der neurodegenerativen Alzheimer-Erkrankung einer spezifischen Therapie zuzuführen, bedarf es heutzutage zunächst einer molekularen Diagnostik. Neben dem klinischen Syndrom einer leichten kognitiven Störung (engl. MCI) oder einer Demenz müssen gewisse Biomarker positiv sein. So sollte mittels Liquorpunktion oder Amyloid-PET (Positronen-Emissions-Tomographie) das Vorhandensein von kortikalen, extrazellulären Amyloid-Beta-1-42-Ablagerungen nachgewiesen werden. Dann spricht man heutzutage von der Alzheimer-Erkrankung als Ursache des klinischen Syndroms. In Tierexperimenten konnte bei Alzheimer-Mausmodellen durch Anti-Amyloid-Antikörper das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit drastisch verzögert werden. Leider haben sich diese vielversprechenden Ergebnisse bei den bisherigen Studien mit anderen Anti-Amyloid-Antikörpern bei Menschen noch nicht bestätigt.

Fragestellung: Primär sollten die Sicherheit, Verträglichkeit und pharmakologischen Eigenschaften des Anti-Amyloid-Antikörpers Aducanumab bei Patienten mit einer Alzheimer-Erkrankung erprobt werden. Zusätzliche explorative Analysen untersuchten eine mögliche Dosis-abhängige Reduzierung der Amyloid-Ablagerungen und eine analoge Verzögerung der klinischen Verschlechterung der Patienten.

Methode: Dies war eine multizentrische, doppel-blinde, Placebo-kontrollierte randomisierte Phase-1b-Studie (PRIME, ClinicalTrials.gov identifier NCT01677572) mit monatlicher Infusion von Aducanumab (1, 3, 6, und 10 mg/kg). 165 Patienten mit MCI oder leichter Demenz und positivem Amyloid-PET (durchgeführt bei Screening und nach sechs und zwölf Monaten Therapie) wurden eingeschlossen. Eine neuropsychologische Test-Batterie enthielt unter anderem den Mini-Mental-Status Test (engl. MMSE) und das sog. Clinical Dementia Rating (engl. CDR) (durchgeführt bei Screening und nach sechs und zwölf Monaten Therapie).

Ergebnisse: Insgesamt wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen von Aducanumab beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Amyloid-abhängige Veränderungen in der Bildgebung (engl. amyloid-related imaging abnormalities = ARIA; z.B. vasogene Ödeme, oft asymptomatisch), welche nicht in der Placebo Gruppe, jedoch zu 3%, 6%, 37% und 41% in den entsprechenden Aducanumab-Gruppen (1, 3, 6, 10 mg/kg) auftraten. ARIA und auch superfizielle Siderosen erforderten wiederholte Verlaufs-MRT-Bilder, was zu einer teilweisen Entblindung der Studie führte. Zusätzlich wurden Kopfschmerzen, Harnwegs- und Atemwegsinfektionen beobachtet. Es wurde eine Dosis-abhängige Reduktion der kortikalen Amyloid-Ablagerungen im PET nachgewiesen. Zudem wurde eine Dosis-abhängige Verzögerung der Verschlechterung der klinischen Skalen MMSE und CDR gezeigt. Und zwar dann, wenn die Amyloid-Ablagerungen im PET um mehr als eine Standardabweichung reduziert worden waren. Im Gegensatz dazu wiesen Patienten mit der Placebo-Medikation im Verlauf gleich viele Amyloid-Ablagerungen auf und zeigten die größte klinische Verschlechterung.

Schlussfolgerungen: Die Verträglichkeit im Menschen war gut, sodass weitere Studien mit Aducanumab gerechtfertigt sind. Die häufigsten Nebenwirkungen waren asymptomatische Veränderungen in der Bildgebung. Zudem wurde die Fähigkeit, kortikale Amyloid-Ablagerungen bei Menschen mit der Alzheimer-Erkrankung zu reduzieren, eindrucksvoll in einer Dosis-abhängigen Beziehung gezeigt. Bei Patienten, bei denen eine Reduktion der Amyloid-Ablagerungen erreicht wurde, konnte eine Verzögerung der klinischen Progredienz gezeigt werden. Sollte sich die begleitende, ebenfalls Dosis-abhängige Verzögerung der klinischen Verschlechterung in größeren Studien bestätigen lassen, spräche das zusätzlich für die klinische Relevanz der Amyloid-Ablagerungen (sog. „Amyloid-Hypothese“). Dementsprechend könnte, bei Zulassung als Therapie, die Amyloid-Last im PET ein prognostischer Marker für das Therapieansprechen sein.

Kommentar des Autors: Trotz der kleinen Fallzahl wecken die Ergebnisse die Hoffnung, dass die fatale und chronisch progrediente Alzheimer-Erkrankung in greifbarer Zukunft verzögerbar sein könnte. Jedoch sollte man die Ergebnisse mit Vorsicht interpretieren, denn die Studie war mit ihren 165 Patienten nur dafür ausgelegt, die Sicherheit und pharmakologischen Eigenschaften von Aducanumab zu untersuchen. Es hat in der Vergangenheit andere Anti-Amyloid-Antikörper gegeben (z.B. Solanezumab, s.u.), die in ersten kleinen Studien sehr vielversprechend waren, um dann in den größeren Zulassungs-Studien die Effekte doch nicht reproduzieren zu können. Zudem ist unklar, ob die Entfernung der Amyloid-Ablagerungen im klinischen Stadium MCI oder Demenz nicht zu spät erfolgt, da die Alzheimer-Erkrankung sich bereits ca. 15 Jahre zuvor im Gehirn entwickelt. Nichtsdestotrotz werden mit großer Spannung die Folgestudien erwartet. Denn diese vielversprechenden Ergebnisse könnten den Beginn einer neuen Ära in der Therapie der Alzheimer-Erkrankung bedeuten, da bisher keine spezifische Therapie besteht. Für eine Übersicht über aktuelle Therapeutika in der Entwicklung gibt es einen weiterführenden Link.

Weiterführende Literatur:

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