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Studie: Jacqueline A French, John A Lawson, Zuhal Yapici, Hiroko Ikeda, Tilman Polster, Rima Nabbout, Paolo Curatolo, Petrus J de Vries, Dennis J Dlugos, Noah Berkowitz, Maurizio Voi, Severine Peyrard, Diana Pelov, David N Franz (2016). Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis
(EXIST-3): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet, 388: 2153-63

Darstellung von Dr. med. Rosa Michaelis, Universitätsklinik für Neurologie, Christin-Doppler-Klinik, Salzburg, Österreich

Hintergrund: Neben Hamartomen und neuropsychiatrischen Störungen, zählen epileptische Anfälle mit einem Auftreten von bis zu 85% zu den häufigsten Symptomen der tuberösen Sklerose (1) (2). Für gewöhnlich erweisen sich die Anfälle bei 60% der Betroffenen bei Einsatz antikonvulsiver Standardtherapien (Pharmakotherapie, Epilepsie-Chirurgie, Vagus-Nerv-Stimulator, ketogene Diät) als therapieresistent (3). Bei etwa 85 % der von einer tuberösen Sklerose Betroffenen sind Mutationen oder Deletionen im Bereich des TSC1- oder TSC2-Gens nachweisbar, was indirekt zu einer Überaktivierung des für die Zellwachstumsregulation kritischen mTOR (mammalian Target of Rapamycin) -Komplexes 1 führt (4). Everolimus, ein Immunsuppressivum aus der Medikamentenklasse der mTOR-Inhibitoren, wird für die Behandlung verschiedener benigner Tumoren, die im Rahmen einer tuberösen Sklerose auftreten, eingesetzt (5) (6).

Fragestellung: Die vorliegende Studie untersucht bei Betroffenen mit pharmakoresistenten, fokal eingeleiteten Anfällen die Wirksamkeit und Sicherheit einer adjuvanten Niedrigdosis- (3–7 ng/mL) oder Hochdosis-Everolimus-Therapie (9–15 ng/mL) im Vergleich zur adjuvanten Plazebogabe.

Methoden: In dieser randomisierten, doppelt verblindeten, Plazebo-kontrollierten, multizentrischen, Phase 3 Zulassungsstudie, wurden Patienten zwischen 2 und 65 Jahren mit tuberöser Sklerose und pharmakoresistenten fokal eingeleiteten Anfällen aus insgesamt 99 kooperierenden Zentren in 25 Ländern eingeschlossen. Einschlusskriterien beinhalteten ≥ 16 Anfälle während einer 8-wöchigen Baseline-Phase sowie eine seit mindestens 12 Wochen in stabiler Dosierung bestehende antikonvulsive Mono- oder Polypharmakotherapie mit bis zu 3 Medikamenten. Patienten mit subependymalen Riesenzellastrozytomen, die unmittelbar chirurgisch versorgt werden mussten, sowie Patienten mit Drogenmissbrauch, psychogenen nicht-epileptischen Anfällen, infantilen Spasmen oder einem Status epilepticus innerhalb des Jahres vor Rekrutierungsbeginn wurden ausgeschlossen. Im Anschluss an die Baseline-Periode wurden die Patienten in einer Blockgröße von sechs Patienten durch eine Randomisierungssoftware der Niedrigdosis (3–7 ng/mL) oder der Hochdosis-Therapie (9–15 ng/mL) oder der Plazebo-Gruppe zugeordnet. Die Randomisierung wurde nach vier Altersgruppen stratifiziert (<6 Jahre, 6 bis <12 Jahre, 12 bis <18 Jahre und ≥18 Jahre). Patienten, Wissenschaftler und weiteres Personal waren im Hinblick auf die randomisierte Zuordnung verblindet. Die Startdosis von Everolimus wurde in Abhängigkeit von Alter, Körperoberfläche und dem etwaigen gleichzeitigen Einsatz von Cytochrom 3A4/P-Glykoprotein induzierenden Medikamenten bestimmt. Die Zieldosis wurde während einer 6-wöchigen Titrationsphase erreicht und bei Bedarf während einer 12-wöchigen Erhaltungsphase verändert. Während der Studie dokumentierten Patienten oder ihr Pflegepersonal Anfälle in einem Anfallstagebuch. Da die Beurteilung der epileptischen oder nicht-epileptischen Natur von paroxysmalen Ereignissen in dieser Patientenpopulation u.a. aufgrund der häufigen ko-morbiden Entwicklungsverzögerung eine große Herausforderung darstellt, wurden die Anfallsbeschreibungen von semiologisch versierten Wissenschaftlern als wahrscheinliche oder fragliche epileptische Anfallsereignisse klassifiziert. Der primäre Endpunkt der Studie war die Veränderung der Anfallsfrequenz im Vergleich zur Baseline während der Erhaltungsphase. Nur wahrscheinliche Anfälle wurden im Hinblick auf den primären Endpunkt gezählt. Responder wurden durch eine 50% Reduktion der Anfallsfrequenz definiert. Daneben wurde die mediane prozentuale Anfallsreduktion einer Behandlungsgruppe als Outcome-Parameter herangezogen.

Ergebnisse: Zwischen Juli 2013 und Mai 2015 wurden 366 Patienten in die Studie eingeschlossen und Block-randomisiert der Plazebo-Gruppe (n = 119), der Hochdosis-Gruppe (n = 130) oder der Niedrigdosis-Gruppe (n = 117) zugeordnet. In der Plazebo-Gruppe fanden sich 15,1% Responder (95% CI 9,2–22,8; 18 Patienten), während sich in der Niedrigdosis-Gruppe 28,2% (95% CI 20,3–37,3; 33 Patienten; p = 0,0077) und in der Hochdosis-Gruppe 40,0 % Responder (95% CI 31,5–49,0; 52 Patienten; p < 0,0001) fanden. Die mediane prozentuale Anfallsreduktion war 14,9% (95% CI 0,1–21,7) mit Plazebo versus 29,3% (95% CI 18,8–41·9; p=0,0028) mit Niedrigdosis und 39,6% mit Hochdosis (95% CI 3,0–48,7; p<0,0001). Die Wahrscheinlichkeit eine 50%ige Anfallsreduktion zu erreichen war 2,2 mal (95% CI 1,2–4,2) höher bei Behandlung mit Niedrigdosis und 3,9 mal (2,1–7,3) höher bei Behandlung mit Hochdosis Everolimus als bei Plazebobehandlung. Stomatitis, Diarrhoe, Nasopharyngitis, Fieber und Infektionen der oberen Atemwege zählten zu den häufigsten Nebenwirkungen und wurden von 15% aller Patienten in den beiden Everolimus-Behandlungsgruppen berichtet. Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades (Stomatitis 3. oder 4. Grades, Neutropenie, Pneumonie, unregelmäßige Menstruation) traten bei 13 Patienten (11%) in der Plazebo-Gruppe, 21 Patienten (18%) der Niedrigdosis-Gruppe und 31 Patienten (24%) in der Hochdosis-Gruppe auf. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden von drei Patienten (3%) in der Plazebo-Gruppe, 16 Patienten (14%) in der Niedrigdosis-Gruppe und 18 Patienten (14%) in der Hochdosis-Gruppe berichtet. Bei 2 Patienten (2%) in der Plazebo-Gruppe, 6 Patienten (5%) in der Niedrigdosis-Gruppe und 4 Patienten (3%) in der Hochdosis-Grupp führten die unerwünschten Wirkungen zum Abbruch der Behandlung, wobei Stomatitis der häufigste Grund für einen Behandlungsabbruch darstellte. Bei neun Patienten (8%) in der Plazebo-Gruppe, 28 Patienten (24%) in der Niedrigdosis-Gruppe und 46 Patienten (35%) in der Hochdosis-Gruppe führten unerwünschte Nebenwirkungen zu einer Dosisreduktion oder einer vorübergehenden Behandlungspause. Hinsichtlich der Raten des Auftretens von Stomatitiden gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Niedrigdosis- und Hochdosis-Behandlung.

Ergebnisbewertung: Der adjuvante Einsatz von Everolimus führte bei Patienten mit tuberöser Sklerose und pharmakoresistenten Anfällen zu einer bedeutsamen Reduktion der Anfallsfrequenz mit einem tolerablen Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu Plazebo.

Kommentar: Bei der dargestellten Studie von French et al. (2016) handelt es sich um eine methodisch sehr gut durchgeführte Studie mit geringem Bias-Risiko, deren Evidenzniveau nach den Kriterien der American Academy of Neurology (AAN) als Klasse I zu bewerten ist. Die durch Everolimus-Gabe erzielte Anfallsreduktion gilt darüber hinaus im Vergleich zu allen anderen rein antikonvulsiv wirksamen Pharmaka als erste antiepileptogene Pharmakotherapie auf der Basis einer spezifischen Modifikation des der tuberösen Sklerose zugrunde liegenden molekularen Pathomechanismus. Die Möglichkeit, die klinische Bedeutung einer adjuvanten Everolimus-Gabe einzuschätzen wird methodisch dadurch erschwert, dass keine zusätzlichen klinischen Outcome-Parameter untersucht wurden. Bei Menschen mit pharmakoresistenten epileptischen Anfällen korreliert die Lebensqualität stärker mit der Anzahl der Medikamente und Medikamentennebenwirkungen als mit der Anfallsfrequenz (7). Entsprechend wäre die Erhebung der Lebensqualität als sekundärer Outcome-Parameter ergänzend zu der detaillierten Auswertung des Nebenwirkungsprofils eine bedeutungsvolle Zusatzinformation gewesen. Bei der teilweise erheblichen Intelligenzminderung in der untersuchten Patientenpopulation wäre anstelle von Eigenangaben der Lebensqualitätsparameter eine entsprechende prä- und postinterventionelle Auswertung der Verhaltensbeobachtungen von Angehörigen/Pflegenden eine mögliche und sinnvolle Ergänzung gewesen.

Literatur:

  1. Chu-Shore CJ, Major P, Camposano S, Muzykewicz D, Thiele EA. The natural history of epilepsy in tuberous sclerosis complex. Epilepsia 2010; 51: 1236–41.
  2. Curatolo P, Moavero R, de Vries PJ. Neurological and neuropsychiatric aspects of tuberous sclerosis complex. Lancet Neurol 2015; 14: 733–45.
  3. Kwan P, Schachter SC, Brodie MJ. Drug-resistant epilepsy. N Engl J Med 2011; 365: 919–26.
  4. David J. Kwiatkowski, Brendan D. Manning: Molecular Basis of giant cells in tuberous sclerosis complex. N Engl J Med 2014 371(8): 778–80.
  5. Krueger DA, Care MM, Holland K, et al. Everolimus for subependymal giant-cell astrocytomas in tuberous sclerosis. N Engl J Med 2010; 363: 1801–11.
  6. Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E, et al. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013; 381: 817–24.
  7. Ramsey RR, Loiselle K, Rausch JR, et al. Predictors of Trajectories of Epilepsy-Specific Quality of Life among Children Newly Diagnosed with Epilepsy. Epilepsy Behav 2016; 57: 202-10.

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