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Studie: Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct, R.G. Nogueira, A.P. Jadhav, D.C. Haussen, A. Bonafe, R.F. Budzik, P. Bhuva, D.R. Yavagal, M. Ribo, C. Cognard, R.A. Hanel, C.A. Sila, A.E. Hassan, M. Millan, E.I. Levy, P. Mitchell, M. Chen, J.D. English, Q.A. Shah, F.L. Silver, V.M. Pereira, B.P. Mehta, B.W. Baxter, M.G. Abraham, P. Cardona, E. Veznedaroglu, F.R. Hellinger, L. Feng, J.F. Kirmani, D.K. Lopes, B.T. Jankowitz, M.R. Frankel, V. Costalat, N.A. Vora, A.J. Yoo, A.M. Malik, A.J. Furlan, M. Rubiera, A. Aghaebrahim, J.-M. Olivot, W.G. Tekle, R. Shields, T. Graves, R.J. Lewis, W.S. Smith, D.S. Liebeskind, J.L. Saver, and T.G. Jovin, for the DAWN Trial Investigators*

Darstellung von J. Piel – Leitung Med-Wiss

Vorwort: Als Goldstandard in der kausalen Therapie des ischämischen Hirninfarktes steht die intravenöse Lysetherapie seit Jahren zur Verfügung. Als individueller Heilversuch wurde zusätzlich bei proximalen Gefäßverschlüssen (z.B. der proximalen A. cerebri media, M1) sowie signifikantem Missverhältnis zwischen bereits infarziertem und ischämischem Gewebe (Penumbra / tissue-at-risk) die mechanische Rekanalisation durchgeführt. Seit der MR CLEAN1 Studie 2014 wurde erstmals für die mechanische Rekanalisation als additive Therapie zur intravenösen Lysetherapie auch statistisch ein Nutzen nachgewiesen. Das Zeitfenster für die mechanische Rekanalisation war jedoch bisher nur auf 6 Stunden beschränkt. Der Nutzen von Therapien in der Schlaganfallmedizin wird klassischerweise mit dem modified Rankin Skale (mRS) gemessen, der den Behinderungsgrad von 0 = keine Symptome bis 6 = Tod angibt (keine Einschränkung im Alltag bei <2).

Hintergrund: Die mechanische Rekanalisation beim ischämischen Hirninfarkt konnte bereits in Studien einen Nutzen innerhalb von 6 Stunden nach Beginn der Symptome nachweisen. Jedoch existiert bisher nur wenig Information über den Nutzen einer mechanischen Rekanalisation bei einem Symptombeginn von vor über 6 Stunden, insbesondere wenn bei diesen Patienten eine ausgeprägte Penumbra besteht. Aufgrund nicht-randomisierter Studien ist zu vermuten, dass Patienten mit einer ausgeprägten Penumbra von der mechanischen Rekanalisation auch nach über 6 Stunden nach Symptombeginn noch profitieren. Die hier vorgestellte DAWN (DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake-Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo) Studie vergleicht die mechanische Rekanalisation plus Leitlinientherapie mit einer ausschließlichen Leitlinientherapie bei Schlaganfallpatienten mit Symptombeginn vor 6 bis 24 Stunden.

Fragestellung: Profitieren Patienten bei ischämischen Hirninfarkt mit proximalem Gefäßverschluss von einer zusätzlichen mechanischen Rekanalisation in einem Zeitfenster von 6-24 Stunden oder bei unklarem Zeitfenster (sog. wake-up Stroke), falls eine relevante Penumbra besteht?

Methode: Eingeschlossen wurden Patienten mit Verschluss der intrakraniellen A. carotis interna (ICA), der proximalen A. cerebri media (M1) oder beider Arterien in der CT. Zusätzlich mussten die Patienten ein klinisches Mismatch zum Infarktvolumen aufweisen. Die Größe des Infarktvolumens wurde mittels Diffusion (in der MRT) oder Perfusion (in der CT) bestimmt. Weitere Einschlusskriterien betrafen das Alter (≥18 Jahre), den Symptombeginn (vor 6-24 Stunden), setzten voraus, dass die Patienten vor dem Schlaganfall keine Einschränkung im Alltag hatten (mRS <2) und schlossen Hirnblutungen sowie bereits initial groß demarkierte Infarkte (>1/3 des Mediaterritoriums) aus.
Die Randomisierung erfolgte 1:1 in die Kontroll- und in die Thrombektomiegruppe und wurde stratifiziert in die Mismatch Gruppen A-C (s.o.) sowie in zwei Intervallgruppen (6-12 und >12-24 Stunden) und nach Lokalisation des Gefäßverschlusses (ICA vs M1).
Primäre Endpunkte war die mRS, bzw. die utility weighted mRS nach 90 Tagen (0-10 Punkte, 0 = Tod, 10 = keine Symptome). Als sekundäre Endpunkte dienten eine frühe klinische Besserung (NIHSS 10 Punkte geringer als bei Beginn oder ein NIHSS <2 nach maximal 7 Tagen), Tod nach 90 Tagen, das Infarktvolumen sowie der Nachweis einer Rekanalisation in der CTA oder MRA in der Thrombektomiegrupe.
Die Rekrutierung wurde nach 31 Monaten bei 206 Patienten aufgrund einer positiven Zwischenbilanz abgebrochen.

Ergebnisse: Bei Baseline lag der mediane NIHSS in beiden Therapiegruppen (Thrombektomiegruppe: n = 107, Kontrollgruppe: n = 99) bei 17 Punkten, das mediane Infarktvolumen bei 7,6ml (Thrombektomiegruppe) bzw. 8,9ml (Kontrollgruppe) und der mediane Symptombeginn lag 12,2h (Thrombektomiegruppe) bzw. 13,3h (Kontrollgruppe) zurück. Abweichungen zwischen den Gruppen trafen auf die Zahl der Patienten mit bekanntem Vorhofflimmern, Zahl von Patienten im unklarem Zeitfenster (beides höher in der Thrombektomiegruppe) und Rate der intravenösen Lysetherapie (höher in der Kontrollgruppe) zu. 105 von 107 Patienten in der Thrombektomiegruppe wurden mechanisch rekanalisiert, 3 Patienten erhielten eine Carotisangioplastie.
Die utility-weighted mRS nach 90 Tagen lag bei 5,5 (Thrombektomiegruppe) bzw. 3,4 (Kontrollgruppe) (Wahrscheinlichkeit einer Überlegenheit der Thrombektomie > 0,999). Nach 90 Tagen lag der Grad funktioneller Unabhängigkeit (mRS < 3) in der Thrombektomiegruppe bei 49%, während er in der Kontrollgruppe 13% betrug (Wahrscheinlichkeit einer Überlegenheit der Thrombektomie > 0,999). Auch nach statistischer Berücksichtigung der Unterschiede zwischen den Gruppen war der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in den primären Endpunkten weiter signifikant. Bei 84% der thrombektomierten Patienten konnte eine sofortige Rekanalisation erreicht werden. Die Rekanalisation erfolgte im Schnitt 13,6h nach Symptombeginn (Median). Sekundäre Endpunkte fielen vollständig zugunsten der Thrombektomie aus, die Rekanalisationsrate lag nach 24h bei 77% (Thrombektomiegruppe) bzw. 36% (Kontrollgruppe).

Fazit: Die DAWN Studie konnte einen Nutzen der mechanischen Rekanalisation bei Patienten mit proximalem Gefäßverschluss 6-24h nach Symptombeginn nachweisen. Im Schnitt profitierte von 3 thrombektomierten Patienten ein Patient (number needed to treat (NNT) von 3, gemessen an einem besserem Ergebnis in der mRS), von 4 Patienten erreichte ein Patient sogar die funktionelle Unabhängigkeit (NNT 3,8) 90 Tage nach Infarkt. Bei eingeschränkter Beurteilbarkeit (aufgrund der geringen Studienpopulation) fielen alle Subgruppenanalysen zugunsten der Thrombektomie aus. Die geringe Applikationsrate der intravenösen Lyse (13% in der Kontrollgruppe und nur 5% in der Thrombektomiegruppe) lässt sich durch das hohe Zeitfenster von über 6 Stunden erklären. Einschränkend lagen statistische Unterschiede zwischen den Gruppen vor, für die die Ergebnisse jedoch kontrolliert wurden und überlebten, während Subgruppenanalysen aufgrund der geringen Rekrutierungszahl vorsichtig zu interpretieren sind.

Kommentar: Die Thrombektomie wurde bereits vor Jahren als individueller Heilversuch durchgeführt und auch vor Monaten bereits als individueller Heilversuch bei Patienten mit großer Penumbra außerhalb des klassischen Zeitfensters. Die DAWN Studie weist jetzt auch erstmals einen Nutzen der Therapie bei langem und unklarem Zeitfenster nach, sofern der Patient noch über eine relevante Penumbra verfügt. An dieser Stelle nur ein allgemeines Caveat zur Erinnerung: Ähnlich wie bei Medikamenten ist nur das Hersteller-Device der Firma, das die Studie in Auftrag gebracht hat, getestet worden. Andere Firmen müssen den Nutzen ihrer Geräte noch nachweisen, damit auch Wettbewerb und damit geringere Kosten in diesen Sektor der Medizin gelangen. Aufgrund der MR CLEAN Studie wurde 2015/2016 zur letzten DGN Leitlinie „Akuttherapie des ischämischen Schlaganfalls“ ein Update „Rekanalisierende Therapie“ auf S2k-Niveau herausgebracht, während die DGN Leitlnie zum ischämischen Schlaganfall von 2012 stammt. Im Hinblick auf die evidente Studienlage erscheint eine Überarbeitung über den Konsens-Status hinaus zudem sinnvoll.

Literatur:

  1. MR CLEAN Studie
  2. DGN Leitlinie “Akuttherapie des ischämischen Schlaganfalls”
  3. Update “Rekanalisierende Therapie”

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