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Studie: Felix von Podewils, Marie Suesse, Julia Geithner, Bernadette Gaida, Zhong I. Wang, Julia Lange, Alexander Dressel, Matthias Grothe, Christof Kessler, Soenke Langner, Uwe Runge, Christian G. Bien. Prevalence and outcome of late-onset seizures due to autoimmune etiology: A prospective observational population-based cohort study. Epilepsia, 58:1542–1550, 2017

Darstellung von Dr. med. Rosa Michaelis, Universitätsklinik für Neurologie, Christin-Doppler-Klinik, Salzburg, Österreich

Hintergrund: Die steigende Inzidenz von Epilepsien ab dem 60. Lebensjahr ist gut bekannt. Häufig kann im höheren Alter keine eindeutige Ätiologie identifiziert werden (1, 2). Aufgrund des demographischen Wandels stellt das häufige Auftreten erster epileptischer Anfälle im hohen Alter eine wachsende Herausforderung dar. Autoimmunität ist eine mögliche Ursache unprovozierter Anfälle (3). Dabei ist die Relevanz von Autoimmunität bei dem Auftreten von unprovozierten Anfällen insbesondere in der Subgruppe der nicht-läsionellen Epilepsien, die etwa 25-45% bei den älteren Patienten ausmachen, im höheren Alter noch unklar (4).

Fragestellung: Bei welchem Anteil von Patienten mit nicht-läsionell bedingten, spät einsetzenden epileptischen Anfällen ohne Hinweise auf eine paraneoplastische Genese lässt sich in einer prospektiven Beobachtungsstudie eine autoimmune Ätiologie nachweisen und wie stellt sich – bei Anwendung der besten etablierten Standardpraxis – das Outcome dar?

Methode: Zwischen April 2011 und Januar 2016 wurden in der Universitätsklinik Greifswald alle Patienten (älter als 55 Jahre) mit (mindestens) einem nicht-läsionell bedingten Anfall (oder einem Status epilepticus) innerhalb der letzten sechs Monaten und ohne neoplastische Erkrankung (oder onkoneuronale Antikörper) in der Vorgeschichte in die Studie eingeschlossen. Die Daten für die Studie wurden während der klinischen Routine gesammelt. Bei der Erstvorstellung wurde zudem der klinische Eindruck im Hinblick auf kognitive Einschränkungen und Depression erhoben. Zwei Anfälle innerhalb von 24 Stunden wurden entsprechend der diagnostischen Kriterien der International League Against Epilepsy als ein epileptischer Anfall gezählt. Anfälle galten als nicht-läsionell bei Fehlen einer möglichen epileptogenen Läsion in einer Bildgebung des Neurokraniums (CT oder MRT), es sei denn, die Läsion(en) war/en mit einer Limbischen Enzephalitis (LE) vereinbar (definiert als T2/FLAIR hyperintense Signalalterationen vornehmlich im mesialen Temporallappen, einschließlich des Hippocampus und der Amygdala). Zusätzlich zu einem Routine-EEG wurden Serum und Liquor aller Patienten auf Antikörper gegen GAD65, NMDAR (N-methyl-D-aspartate receptor), GABABR, AMPAR1/2, DPPX, mGluR5, LGI1, CASPR2, voltagegated potassium complex (VGKCc) Antigene, GlyRs, und  atypische Neutropil-Antikörper untersucht.

Eine definitive Diagnose einer LE wurde gestellt bei:

  1. Bilateralen Veränderungen (MRT T2/FLAIR), die sich streng auf den mesialen Temporallappen begrenzten und einer Pleozytose im Liquor (mehr
  2. als 5 weiße Blutzellen/mm³) oder temporalen Epilepsie-typischen Potentialen oder Verlangsamungen im EEG.
  3. Die Detektion eines Antikörpers gegen Oberflächenantigene oder synaptische Proteine konnten eines dieser diagnostischen Kriterien ersetzen.

Eine unsichere Diagnose wurde bei neuralen Antikörpern unbekannter Spezifizität oder beidseitigen möglicherweise enzephalitsch bedingten Veränderungen (MRT T2/FLAIR) ohne detektierte Antikörper gestellt.

Entsprechend der diagnostischen Ergebnisse wurden nach dem Ermessen des behandelnden Arztes immunsuppressive Therapien und/oder eine antikonvulsive Medikation eingesetzt. Bei Verdacht auf eine LE wurde ein Tumor-Screening (CT Thorax/Abdomen, gynäkologische/urologische Untersuchung) angeschlossen. Die Follow-up Evaluation nach ≥ drei Monaten umfasste die Anfallsfrequenz, eine neuropsychologische Evaluation, eine Bildgebung des Neurokraniums, EEG- sowie Serum- und Liquor-Diagnostik.

Ergebnisse: Während des Zeitraums von knapp fünf Jahren wurden von 97 prospektiv und konsekutiv gescreenten Patienten 66 geeignete Patienten älter als 55  Jahre (36 Frauen) mit (mindestens) einem ersten unprovozierten Anfall innerhalb der letzten sechs Monate eingeschlossen. Einunddreißig Patienten wurden aus den folgenden Gründen ausgeschlossenen: Fehldiagnose oder ein sich später ergebender früherer Beginn der Epilepsie (N = 11), Tumore und deshalb eine mögliche paraneoplastische Genese (N = 18) oder eine akute symptomatische Ursache des Anfalls: Subdurales Hämatom (N = 1), zerebraler Infarkt (N = 1). Einundzwanzig (32%) der eingeschlossenen Patienten erhielten – meist aufgrund von intrakorporalen Metallobjekten oder unzureichender anamnestischer Daten – lediglich ein CT und kein MRT des Neurokraniums.

Vier Patienten (6%) wurden in die Gruppe einer definitiven LE eingestuft: Die MRT-Aufnahmen zweier männlicher Patienten zeigten erst im Verlauf Auffälligkeiten. Im EEG fanden sich bei beiden Patienten temporale Verlangsamungen im EEG. Bei beiden Patienten fanden sich CASPR2 Antikörper im Serum und im Liquor, wobei sich in einem Fall bereits zusätzlich eine erhöhte Zellzahl fand. Beide Patienten wiesen neuropsychologische Defizite auf (Patient 1: Ausgeprägte Einschränkungen des verbalen und figuralen Gedächtnisses, psychomotorische Verlangsamung; Patient 2: Gering ausgeprägte Einschränkungen des Gedächtnisses und eine gering-gradige depressive Störung). Die beiden anderen Patienten hatten bereits zu Beginn spezifische bilaterale Auffälligkeiten in der Bildgebung (MRT T2/FLAIR). Bei Patient 4 fanden sich intermittierende Verlangsamungen und Sharp Waves über dem rechten Temporallappen (d.h. der Seite der ausgeprägteren MRT-Veränderungen). Bei beiden Patienten fanden sich neuropsychologische Veränderungen (Störungen im verbalen und figuralen Gedächtnis, Patient 3 hatte zusätzliche ausgeprägte Veränderungen der Aufmerksamkeit). Bei keinem der beiden Patienten fand sich eine Antikörpererhöhung im Serum oder Liquor.

Alle vier Patienten wurden antikonvulsiv pharmakotherapiert und drei der vier Patienten erhielten zusätzlich eine Immuntherapie (Methylprednisolon 500mg/Tag für fünf Tage und/oder Prednisolon 80mg/Tag für vier Wochen und anschließend langsam ausgeschlichen über mehrere Wochen). Patient 4 lehnte die Immuntherapie ab und es wurde lediglich eine antikonvulsive Therapie begonnen. Alle vier Patienten wurden anfallsfrei, wobei Patient 4 erst nach Hinzunahme eines zweiten Antikonvulsivums anfallsfrei wurde. Die neuropsychologischen Defizite verbesserten sich bei drei der vier Patienten erheblich. In den beiden Fällen mit CASPR2 Antikörpern korrelierten diese klinischen Verbesserungen in Verlaufskontrollen mit einer Reduktion der Antikörper-Titer im Serum/Liquor.

Sieben Patienten (11%) fielen in die nicht eindeutige Kategorie. Die vermuteten Ätiologien der Anfälle innerhalb der nicht-immunologischen Patientengruppe (N = 55) waren vaskulär (N = 7), degenerativ (N = 6), kombiniert vaskulär und degenerativ (N = 12) und unbekannt (N = 30).

Die Patienten mit definitiver autoimmuner Ätiologie waren jünger als die Patienten aus der nicht-immunologischen Gruppe. Auch fanden sich bei 50% der Patienten aus der autoimmunen Gruppe depressive Beschwerden, während nur 4% in der nicht autoimmunen Gruppe keine depressiven Beschwerden zeigten (p = 0,008). Hinsichtlich Geschlecht, einzelner vs. mehrerer Anfälle bei Erstpräsentation und kognitiver Beeinträchtigungen gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen.

Ergebnisbewertung: Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine autoimmune Ätiologie bei Patienten mit einer späten Erstmanifestation von epileptischen Anfällen in Betracht gezogen werden sollte. Antikörper-Bestimmungen im Liquor und MRT-Untersuchungen sind entsprechend lohnenswerte Untersuchungen in dieser Patientengruppe.

Kommentar: Das Ziel dieser prospektiven Beobachtungsstudie war die Untersuchung des Anteils autoimmun-vermittelter Anfälle in einer Patientenkohorte ab einem Alter von 55 Jahren. Diese Altersgruppe wurde gewählt, da sich hier der Beginn des zweiten Inzidenzgipfels unprovozierter Anfälle findet. Bei 6% der Patienten in dieser Stichprobe fand sich eine autoimmune Ätiologie (limbische Enzephalitis). Nach Immuntherapie (N = 3) und AED Therapie (N = 4) wurden die Patienten mit definitiver autoimmuner Ätiologie anfallsfrei und zeigten kognitive Verbesserungen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Autoimmunität als relevante Ätiologie bei Late-Onset Epilepsien darstellt und in Betracht gezogen werden sollte, wenn individuelle diagnostische und therapeutische Maßnahmen geplant werden.

Insbesondere Patienten zwischen 55 und 65 Jahren und diejenigen mit depressiven Beschwerden wiesen eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine autoimmune Ätiologie auf. Depressive Beschwerden lieferten bei dieser Stichprobe somit einen eindeutigeren diagnostischen Hinweis als zusätzliche kognitive Einschränkungen, da sich hier keine signifikanten Unterschiede zu den anderen Patienten mit nicht autoimmuner Ätiologie fanden. Die relativ kleine Größe der untersuchten Patientengruppe kann allerdings die statistische Validität beschränken, weshalb weitere prospektive Studien notwendig sind, um diese möglichen Zusammenhänge zu untersuchen.

In dieser Stichprobe stellten hohe CASPR2 Antikörper-Titer und bilaterale mesiotemporale T2/FLAIR hyperintense Signalveränderungen relevante diagnostische Hinweise in Labor und Bildgebung dar. Laut Literatur stellen Antikörper gegen LGI1 oder GABABR neben CASPR2 die häufigsten Antikörper in der hier betrachteten Altersgruppe dar. Die „Graus-Kriterien“ sind hilfreich, um sogar in der Abwesenheit von spezifischen neuralen Antikörpern definitive Fälle von LE zu identifizieren (5). Bei einem knappen Drittel der eingeschlossenen Patienten konnte – aufgrund von Metallkörpern – keine MRT-Untersuchung durchgeführt werden. Deshalb kann es sein, dass der Anteil definitiver autoimmuner Fälle unterschätzt wurde. Liegen relevante MRT-Sequenzen vor, gilt es bei der Einordnung der Befunde zu berücksichtigen, dass die spezifischen bilateralen mesialen temporalen MRT-Veränderungen zum einen verzögert auftreten können und dass unilaterale mesiotemporale Signalveränderungen auch durch die Anfälle selbst bedingt sein können.

Bis 2000 wurden nahezu alle LE Fälle als paraneoplastisch angesehen (6). Seitdem wurden viele nicht-paraneoplastische Formen identifiziert (7, 8), sodass nicht-paraneoplastische LE mittlerweile als häufiger als die paraneoplastischen Manifestationen gilt. In der vorliegenden Studie war die Follow-up Periode allerdings relativ kurz. Wenn man ein gewisses Risiko für die Entwicklung eines Tumors bis zu fünf Jahre nach einer LE Diagnose annimmt, kann es sein, dass der Anteil nicht-paraneoplastischer LE in dieser Studie zu hoch eingeschätzt wurde.

Die Leitlinien der DGN zur Diagnostik nach einem ersten epileptischen Anfall erwähnen die Detektion einer Autoimmunreaktion mittels Liquordiagnostik. Die vorliegende Studie zeigt, welche unersetzliche Rolle sowohl MRT-Bildgebung des Neurocraniums als auch Panel-Tests auf Antikörper gegen neurale Antigene als Teil des diagnostischen Protokolls bei Late-Onset Anfällen spielen können, insbesondere da sich so eine behandelbare ursächliche Grunderkrankung identifizieren und möglicherweise kurativ therapieren lässt.

 

Literatur:

  1. Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: 1935–1984. Epilepsia 1993;34:453–468. 
  2. Olafsson E, Ludvigsson P, Gudmundsson G, et al. Incidence of unprovoked seizures and epilepsy in Iceland and assessment of the epilepsy syndrome classification: a prospective study. Lancet Neurol 2005;4:627–634. 
  3. Spatola M, Dalmau J. Seizures and risk of epilepsy in autoimmune and other inflammatory encephalitis. Curr Opin Neurol 2017;30:345–353.
  4. Stefan H, May TW, Pfäfflin M, et al. Epilepsy in the elderly: comparing clinical characteristics with younger patients. Acta Neurol Scand 2014;129:283–293.
  5. Graus F, Titulaer MJ, Balu R, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016;15:391–404.
  6. Gultekin SH, Rosenfeld MR, Voltz R, et al. Paraneoplastic limbic encephalitis: neurological symptoms, immunological findings and tumour association in 50 patients. Brain 2000;123:1481–1494.
  7. Bien CG, Schulze-Bonhage A, Deckert M, et al. Limbic encephalitis not associated with neoplasm as a cause of temporal lobe epilepsy. Neurology 2000;55:1823–1828. 
  8. Vincent A, Buckley C, Schott JM, et al. Potassium channel antibodyassociated encephalopathy: a potentially immunotherapy-responsive form of limbic encephalitis. Brain 2004;127:701–712.

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