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Studie: Hanna G. Zimmermann, Benjamin Knier, Timm Oberwahrenbrock, Janina Behrens, Catherina Pfuhl, Lilian Aly, Miriam Kaminski, Muna-Miriam Hoshi, Svenja Specovius, René M. Giess, Michael Scheel, Mark Mühlau, Judith Bellmann-Strobl, Klemens Ruprecht, Bernhard Hemmer, Thomas Korn, Friedemann Paul, Alexander U. Brandt. Association of retinal ganglion cell layer thickness with future disease activity in patients with clinically isolated syndrome. JAMA Neurol Published Online First: 23 April 2018. doi:10.1001/jamaneurol.2018.1011

Darstellung von Frederike Cosima Oertel

Hintergrund: Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste chronisch-inflammatorische Erkrankung des zentralen Nervensystems. Das klinisch isolierte Syndrom (KIS) beschreibt einen monophasischen Schub, in dessen weiterem Verlauf sich oft eine MS entwickelt (1). Bereits nach diesem ersten Schub kann mithilfe von MRT-Aufnahmen in 11-34% die MS-Diagnose gestellt werden (2). Doch auch 80% der übrigen Patienten entwickeln innerhalb von 20 Jahren weitere Läsionen oder Schübe und erhalten damit die MS-Diagnose (2,3). Eine frühe Diagnose und Therapie kann die Langzeitprognose von MS-Patienten verbessern und den Behinderungsgrad reduzieren. Die Entwicklung weiterer prognostischer Biomarker ist damit essentiell. Die optische Kohärenztomographie (Optical Coherence Tomography, OCT) ist eine nicht-invasive Bildgebung zur Quantifizierung von retinalem neuro-axonalem Schaden in MS und anderen neurologischen und ophthalmologischen Erkrankungen.

Fragestellung: Können OCT-Parameter als Marker neuronalen, retinalen Schadens zur Einschätzung zukünftiger Krankheitsaktivität in Patienten mit KIS genutzt werden?

Methode: Zwischen 2011 und 2015 wurden 97 Patienten im Alter von 18 bis 60 Jahren mit einer medianen Beobachtungszeit von 729 Tagen, einem Schubereignis in den vergangenen 365 Tagen und einer Beobachtungszeit von mindestens 365 Tagen (letzte Visite Mai 2017) in Studienzentren der Charité-Universitätsmedizin Berlin und der Technischen Universität München eingeschlossen. Ausschlusskriterien umfassten eine MS-Diagnose nach den 2010 McDonald Diagnostikkriterien bei der ersten Visite, ein Abstand zum Schubereignis von weniger als 30 Tagen und jegliche ophthalmologische Komorbiditäten.
Der primäre Outcome-Parameter war die Verletzung der NEDA-3 Kriterien, definiert als (1) Schubfreiheit (2) Abwesenheit von Behinderungsgradverschlechterung und (3) stabilen MRT-Befunden (4). Zusätzlich wurden MS-Diagnosen nach den 2010 McDonald Diagnostikkriterien (2) und klinisch-definitive MS (durch ein zweites Schubereignis) erfasst. Die bildgebenden Untersuchungen umfassten ein MRT mit Läsionsquantifizierung und ein OCT inklusive Quantifizierung der retinalen Nervenfaserschicht (retinal nerve fiber layer, RNFL) und der kombinierten retinalen Ganglienzell- und innere plexiforme Schicht (combined ganglion cell and inner plexiform layer, GCIP). OCT-Daten von 90 im Alter und Geschlecht passender gesunder Kontrollen wurden als Referenz eingeschlossen. Der Behinderungsgrad wurde mithilfe der expanded disability status scale (EDSS) gemessen. Der EDSS ist ein etabliertes Maß zur Messung der Behinderung, in das u.a. die Gehstrecke und alltagsrelevante Defizite einfließen. Zur statistischen Analyse wurden u.a. verallgemeinerte Schätzgleichungen zum Gruppenvergleich und Kaplan-Meier-Schätzer sowie Cox-Regressionsmodelle zur Bestimmung des Risikos für das Eintreffen der Outcome-Parameter genutzt.

Ergebnisse: 97 KIS Patienten und 90 im Alter und Geschlecht passende gesunde Kontrollen wurden untersucht. 33 Augen der KIS Patienten wurden aufgrund von Sehnervenentzündung als erstes Schubereignis von der Analyse ausgeschlossen. Die OCT-Parameter (RNFL, GCIP) unterschieden sich bei Einschluss nicht zwischen KIS und gesunden Kontrollen. Zur Bestimmung des prognostischen Werts der OCT-Parameter wurde die Kohorte für die einzelnen OCT-Parameter in Tertile (dünn, mittel, dick) geteilt. Von 97 Patienten verletzten innerhalb der Beobachtungszeit 58 (59%) Patienten die NEDA-3 Kriterien. Patienten mit dünnerer GCIP bei Einschluss hatten ein deutlich erhöhtes Risiko für die Verletzung der NEDA-3 Kriterien (ca. dreifach erhöhtes Risiko des dünnsten gegen das dickste Tertil der Kohorte). Auch eine MS-Diagnose im Beobachtungszeitraum war deutlich wahrscheinlicher für Patienten mit dünner GCIP (dünnstes gegen dickstes Tertil der Kohorte: HR 4,05 (95%-Konfidenzintervall 1,93-8,50, p<0.001). Eine dünne RNFL war ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für die Verletzung der NEDA-3 Kriterien assoziiert (dünnstes gegen dickstes Tertil: HR 2,46 (95%-Konfidenzintervall 1,29-4,66, p=0.01, log-rank 0,02). Bei Modellen mit Verwendung von kontinuierlichen GCIP-Dicken entsprach eine Zunahme von 1µm GCIP ca. einem 9% geringeren Risiko für die Verletzung der NEDA-3 Kriterien. Ein prognostischer Wert der OCT-Parametern für die Behinderungsprogression (EDSS) ließ sich nicht nachweisen.

Schlussfolgerungen: Die Dicke der GCIP in Augen ohne Sehnervenentzündung innerhalb von 12 Monaten nach dem ersten Schubereignis ist ein prognostischer Marker für die weitere Krankheitsaktivität in Patienten mit KIS. Insbesondere eine GCIP-Dicke <69.2µm (dünnstes Tertil) geht mit einem deutlich erhöhten Risiko für die Verletzung der NEDA-3 Kriterien und einer MS-Diagnose einher. Damit hatte die GCIP – zumindest in dieser Studie – einen höheren prognostischen Wert als klassische MRT-Bildgebungsmarker wie z.B. ≥1 infratentorielle Läsion und die T2-Läsionenslast. Die GCIP könnte so zu einem wertvollen Prognosemarker zukünftiger Krankheitsaktivität bei der Verlaufsbeobachtung und Behandlungsinitiation von Patienten mit KIS werden. Dennoch sind weiterführende Studien notwendig, um die beschriebenen Assoziationen auf Gruppen-Niveau auf die individuelle Prognoseabschätzung übertragen zu können.

Kommentar: Als kostengünstige und nicht-invasive Bildgebung zur Beurteilung neuroinflammatorischer und neurodegenerativer Prozesse des visuellen Systems ist die OCT bereits fester Bestandteil der Forschung im Feld der Neuroimmunologie und Neuroophthalmologie und befindet sich auf dem Weg in die klinische Routinediagnostik (5,6). Insbesondere die RNFL hat durch eine gute Standardisierung bereits Einzug in Diagnostik- und Therapiestudien, sowie in die klinische Differentialdiagnostik und Verlaufsbeurteilung gefunden (7–9). Doch auch die Abnahme der GCIP ist ein bekannter Befund in MS Patienten mit, aber auch ohne Sehnervenentzündungen und korreliert u.a. mit der Atrophie weißer und grauer Substanz (10–12). Die dargestellte Studie von Zimmermann & Knier et al. (2018) deutet auf einen überraschend beeindruckenden prognostischen Wert der OCT und insbesondere der GCIP bei der Verlaufsbeobachtung und Prognoseabschätzung von Patienten mit KIS hin. Dennoch sind diese Ergebnisse, wie von den Autoren ausführlich diskutiert, zunächst nicht auf den individuellen Patienten anwendbar und sollten auch aufgrund der geringen Fallzahl und relativ weitgefassten Einschlusskriterien (365 Tage nach erstem Schub etc.) mit Vorsicht betrachtet werden. Zur langfristigen Verwendung der GCIP in der Prognoseabschätzung wäre außerdem ähnlich wie für die RNFL eine stärkere gerät- und zentrumsunabhängige Standardisierung der GCIP-Quantifizierung unumgänglich (13). Nichtsdestotrotz werden mit Spannung die Folgestudien erwartet.

 

Literatur:

  1. Miller DH, Chard DT, Ciccarelli O. Clinically isolated syndromes. Lancet Neurol 2012;11:157–69. doi:10.1016/S1474-4422(11)70274-5
  2. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69:292–302. doi:10.1002/ana.22366
  3. Fisniku LK, Brex PA, Altmann DR, et al. Disability and T2 MRI lesions: a 20-year follow-up of patients with relapse onset of multiple sclerosis. Brain J Neurol 2008;131:808–17. doi:10.1093/brain/awm329
  4. Rotstein DL, Healy BC, Malik MT, et al. Evaluation of no evidence of disease activity in a 7-year longitudinal multiple sclerosis cohort. JAMA Neurol 2015;72:152–8. doi:10.1001/jamaneurol.2014.3537
  5. Zimmermann H, Oberwahrenbrock T, Brandt AU, et al. Optical coherence tomography for retinal imaging in multiple sclerosis. Degener Neurol Neuromuscul Dis 2014;:153–62.
  6. Brandt AU, Zimmermann H, Scheel M, et al. Untersuchungen des visuellen Systems in der Neurologie: aktuelle Forschung und klinische Relevanz. Aktuelle Neurol 2017;44:27–45. doi:10.1055/s-0042-124610
  7. Cadavid D, Balcer L, Galetta S, et al. Safety and efficacy of opicinumab in acute optic neuritis (RENEW): a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol 2017;16:189–99. doi:10.1016/S1474-4422(16)30377-5
  8. Raftopoulos R, Hickman SJ, Toosy A, et al. Phenytoin for neuroprotection in patients with acute optic neuritis: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol 2016;15:259–69.doi:10.1016/S1474-4422(16)00004-1
  9. Sühs K-W, Hein K, Sättler MB, et al. A randomized, double-blind, phase 2 study of erythropoietin in optic neuritis. Ann Neurol 2012;72:199–210. doi:10.1002/ana.23573
  10. Gabilondo I, Martínez-Lapiscina EH, Fraga-Pumar E, et al. Dynamics of retinal injury after acute optic neuritis. Ann Neurol 2015;77:517–28. doi:10.1002/ana.24351
  11. Oberwahrenbrock T, Ringelstein M, Jentschke S, et al. Retinal ganglion cell and inner plexiform layer thinning in clinically isolated syndrome. Mult Scler Houndmills Basingstoke Engl
  12. 2013;19:1887–95.doi:10.1177/1352458513489757
  13. Saidha S, Sotirchos ES, Oh J, et al. Relationships between retinal axonal and neuronal measures and global central nervous system pathology in multiple sclerosis. JAMA Neurol 2013;70:34–43.
  14. doi:10.1001/jamaneurol.2013.573
  15. Cruz-Herranz A, Balk LJ, Oberwahrenbrock T, et al. The APOSTEL recommendations for reporting quantitative optical coherence tomography studies. Neurology 2016;86:2303–9. doi:10.1212/WNL.0000000000002774

 

 

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