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Studie: Marian Galovic, Nico Döhler, Barbara Erdélyi-Canavese, Ansgar Felbecker, Philip Siebel, Julian Conrad, Stefan Evers, Michael Winklehner, Tim J von Oertzen, Hans-Peter Haring, Anna Serafni, Giorgia Gregoraci, Mariarosaria Valente, Francesco Janes, Gian Luigi Gigli, Mark R Keezer, John S Duncan, Josemir W Sander, Matthias J Koepp, Barbara Tettenborn (2018).  Prediction of late seizures after ischaemic stroke with a novel prognostic model (the SeLECT score): a multivariable prediction model development and validation study. Lancet Neurol 2018; 17: 143–52.

Darstellung von Dr. med. Rosa Michaelis, Abteilung für Neurologie, Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke

Hintergrund:

Schlaganfälle zählen zu den führenden Ursachen erworbener Epilepsien im Erwachsenenalter, wobei insbesondere die Schwere des Schlaganfalls und kortikale Läsionen als Risikofaktoren gelten (1). Anfälle, die binnen sieben Tagen nach einem Schlaganfall auftreten, werden als frühe Anfälle definiert (2). Frühe epileptische Anfälle werden aufgrund der unmittelbaren Nähe zu dem akuten Schlaganfall noch als provozierte, d.h. akute symptomatische epileptische, Anfälle gewertet. Nach den von Fisher et al. 2014 aktualisierten Diagnosekriterien kann die Diagnose einer strukturellen (Post-Stroke-)Epilepsie bereits nach einem einmaligen späten, d.h. nach mehr als sieben Tagen nach einem Schlaganfall auftretenden, epileptischen Anfall gestellt werden (3). Bis zu neun Prozent der von einem Schlaganfall betroffenen Patienten entwickeln in den folgenden fünf Jahren eine Post-Stroke-Epilepsie (4). Bisher gab es kein Instrument, um das Risiko für die Entwicklung einer Post-Stroke-Epilepsie zu quantifizieren. 

Fragestellung: Kann mit klinischen Variablen, die routinemäßig im klinischen Alltag erhoben werden, ein Modell für die Vorhersage von Anfällen ≥ 7 Tage nach einem ischämischen Schlaganfall entwickelt werden? 

Methoden: 

Im Rahmen eines multivariablen Vorhersagemodells wurde basierend auf fünf klinischen Variablen und 1200 Patienten mit einem ischämischen Schlaganfall der SeLECT Score entwickelt. Für die Entwicklung des multivariablen Vorhersagemodells wurde ein prospektives Post-Stroke-Epilepsie-Register eines tertiären akutneurologischen Versorgungszentrums in St. Gallen, Schweiz, verwendet. Von Anfang 2002 bis Ende 2008 wurden konsekutiv alle Patienten ab 18 Jahren, die mit einem ersten ischämischen Schlaganfall aufgenommen worden waren, in die Studie aufgenommen..  Patienten mit einer transitorischen ischämischen Attacke (n=495), einem hämorrhagischen Schlaganfall (n=94), einer bekannten Epilepsie (n=43) und möglichen epileptogenen Komorbiditäten (n=104) wurden ausgeschlossen. Fünfundachtzig Patienten starben während des Follow-ups oder wurden aus anderen Gründen aus den Augen verloren, woraufhin 1200 Patienten in die Analyse eingeschlossen werden konnten. Das Follow-up dauerte im Median 28 Monate (21-47 Monate) und bestand aus einem strukturierten Telefoninterview basierend auf einem validierten Fragebogen zur Erkennung von epileptischen Anfällen (5). Falls das Telefoninterview epileptische Anfälle nahelegte, wurden zur weiteren Diagnostik eine neurologische Wiedervorstellung und ein Elektroenzephalogramm (EEG) durchgeführt und anfallsähnliche Ereignisse ausgeschlossen. Wenn eine tatsächliche epileptische Natur der beobachteten Anfallsereignisse vermutet wurde, wurde eine weitere Bildgebung angeschlossen. 

Galovic und KollegInnen führten eine Literatursuche nach Variablen durch, die bisher zur Vorhersage der Entwicklung einer Post-Stroke-Epilepsie beschrieben wurden und die in verschiedenen klinischen Settings routinemäßig bei Patienten mit einem Schlaganfall erfasst werden. Dabei wurden sechs Variablen identifiziert: Schwere des Schlaganfalls (6), kortikale Beteiligung (4), frühe Anfälle (7), Infarzierung im Stromgebiet der A cerebri media (8), arterio-arteriell embolische Ätiologie des Schlaganfalls (6) und Alter (4). Zur  Auswahl der fünf signifikantesten Prädiktoren wurde eine multivariable schrittweise Rückwärts-Cox-Regressionsanalyse verwendet, um nach dem Aikake Informations Kriterium eine Überanpassung (overfitting) des Modells zu vermeiden. 

Der Score wurde im Anschluss bei 1169 Patienten in drei unabhängigen Kohorten in Deutschland (n=311), Österreich (n=459) und Italien (n=399) validiert. Die Leistungsfähigkeit des Scores wurde mit Konkordanz-Statistik und Eichkurven bewertet. 

Ergebnisse:

Insgesamt betrug das Risiko für spät einsetzende Anfälle (d.h. ≥ 7 Tage nach einem ischämischen Schlaganfall) ein Jahr nach ischämischem Schlaganfall 4% (95% CI 4–5) und fünf Jahre nach ischämischem Schlaganfall 8% (95% CI 6-9). Die univariable Analyse der Daten aus dem Schweizer Post-Stroke-Epilepsie-Register zeigte eine signifikante Assoziation von späten Anfällen mit den meisten der in der Literatur beschriebenen Faktoren: Schwere des Schlaganfalls, Ätiologie des Schlaganfalls, Infarzierung im Stromgebiet der A cerebri media, arterio-arteriell embolische Ätiologie des Schlaganfalls, kortikale Beteiligung, Thrombolyse und frühe Anfälle. Darüber hinaus wurden zwei weitere mögliche Prädiktoren identifiziert: Lateralisation des Schlaganfalls und zerebrale Mikroangiopathie. Diese Variablen wurden in ein multivariables Modell einbezogen. Alter wurde als zuvor signifikant berichtetes Element ebenfalls einbezogen, obwohl es sich in der univariablen Analyse nicht als signifikant erwiesen hatte. Nach der finalen multivariablen Modellberechung verblieben fünf Prädiktoren in dem Modell, das als Akronym SeLECT genannt wurde (s. Tabelle 1). SeLECT erwies sich bei den gepoolten Daten aller drei Validierungskohorten als signifikanter Prädiktor von späten Anfällen (hazard ratio [HR] 1,8 pro Punkt auf der Skala, 95% CI 1,6–2,1; p<0,0001). Der niedrigste SeLECT Score (0 Punkte) war innerhalb des ersten Jahres mit einem 0,7% Anfallsrisiko (95% CI 0,4–1,0) assoziiert [1,3% Risiko (95% CI 0,7–1,8) nach fünf Jahren], während der höchste Score (9 Punkte) mit einem 65% Anfallsrisiko (95% CI 42-77) innerhalb des ersten Jahres und mit einem 83% Risiko (95% CI 62-93) innerhalb der ersten fünf Jahre nach ischämischem Schlaganfall assoziiert war. Bei der Validierung der Kohorten zeigte das Modell eine Konkordanz von 0,77  (95% CI 0,71–0,82). Die Eichkurven zeigten eine hohe Übereinstimmung der Prädiktoren mit dem beobachteten Outcome.

SeLECT Score (Punkte)

NIHSS bei Aufnahme [Severity of stroke (Se)] 

NIHSS ≤ 3 

NIHSS 4-10 

NIHSS ≥ 11 

 

Arterio-arteriell embolische Ätiologie bei Makroangiopathie
[Large-artery atherosclerotic aetiology (L)] 

Nein 

Ja 

 

Frühe Anfälle [Early seizures ≤ 7 days (E)]

Nein 

Ja 

 

Kortikale Beteiligung [Cortical involvement (C)]

Nein 

Ja 

 

Infarzierung im Stromgebiet der A cerebri media [Territory of middle cerebral artery involvement (T)] 

Nein 

Ja 

 

Tabelle 1: Berechnung des SeLECT Scores

Diskussion: Das von Galovic und KollegeInnen entwickelte Instrument erwies sich in den drei externen Validierungskohorten als guter Prädiktor für das Risiko, eine post-Stroke-Epilepsie zu entwickeln. Eventuell kann der Score durch weitere Variablen, die aktuell noch nicht routinemäßig im klinischen Setting erhoben werden, wie beispielsweise das Volumen eines Schlaganfalls, EEG-Befunde oder psychiatrische Komorbidität, noch sensitiver und spezifischer gestaltet werden. Darüber hinaus ist das Instrument nur auf den ischämischen und nicht auf den hämorrhagischen Schlaganfall anwendbar. Diese Entscheidung beruht darauf, dass die Epileptogenese beim hämorrhagischen Schlaganfall anderen Mechanismen unterliegt als beim ischämischen Schlaganfall (9). Der Score kann für die Selektion geeigneter Probanden zur Untersuchung antiepileptogener Behandlungen und epileptogener Biomarker herangezogen werden und ist kostenfrei als App verfügbar: https:// itunes.apple.com/us/app/selectscore/id1241429202 or https:// play.google.com/store/apps/ details?id=sk.sasak.select

Kommentar: Der SeLECT Score bietet eine einfache Möglichkeiten, Individuen mit einem hohen Risiko für die Entwicklung einer strukturellen Post-Stroke-Epilepsie zu identifizieren. Zwar hat sich eine prophylaktische antikonvulsive Behandlung bisher nicht bewährt und 

aktuell sind noch keine antiepileptogenen Behandlungen für Menschen mit einem hohen Risiko für die Entwicklung einer Post-Stroke-Epilepsie verfügbar, aber Betroffene und Angehörige können gezielt über ein entsprechendes Risiko und Symptome, die zu einer unmittelbaren neurologischen Wiedervorstellung führen sollten, aufgeklärt werden. Darüber hinaus kann der Score die eigene klinische Einschätzung von möglichen subklinischen Anfällen (z.B. in der Form von akut nach einem Schlaganfall einsetzenden Orientierungs-, Gedächtnis-, Konzentrations- und Merkfähigkeitsstörungen) oder auch nicht ganz eindeutigen fokalen Anfällen ohne Bewusstseinsverlust nach einem Schlaganfall unterstützen und bei der Entscheidung für entsprechende diagnostische und therapeutische Maßnahmen mitberücksichtigt werden.

Literatur:

(1) Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: 1935–1984. Epilepsia 1993; 34: 453–58.

(2) Beghi E, Carpio A, Forsgren L, et al. Recommendation for a defnition of acute symptomatic seizure. Epilepsia 2010; 51: 671–75.

(3) Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, et al. ILAE ofcial report: a practical clinical defnition of epilepsy. Epilepsia 2014; 55: 475–82.

(4) Serafni A, Gigli GL, Gregoraci G, et al. Are early seizures predictive of epilepsy after a stroke? Results of a population-based study. Neuroepidemiology 2015; 45: 50–58.

 (5) Placencia M, Sander JW, Shorvon SD, Ellison RH, Cascante SM. Validation of a screening questionnaire for the detection of epileptic seizures in epidemiological studies. Brain 1992; 115: 783–94.

(6) Conrad J, Pawlowski M, Dogan M, Kovac S, Ritter MA, Evers S. Seizures after cerebrovascular events: risk factors and clinical features. Seizure 2013; 22: 275–82.

(7) Bladin CF, Alexandrov AV, Bellavance A, et al. Seizures after stroke: a prospective multicenter study. Arch Neurol 2000; 57: 1617–22.

(8) Wang G, Jia H, Chen C, et al. Analysis of risk factors for frst seizure after stroke in Chinese patients. Biomed Res Int 2013; 2013: 702871.

(9) Ferlazzo E, Gasparini S, Beghi E, et al. Epilepsy in cerebrovascular diseases: review of experimental and clinical data with meta-analysis of risk factors. Epilepsia 2016; 57: 1205–14.

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