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Originalartikel: 

Campbell, B.C., Mitchell, P.J., Churilov, L., Yassi, N., Kleinig, T.J., Dowling, R.J., Yan, B., Bush, S.J., Dewey, H.M., Thijs, V. and Scroop, R., 2018. Tenecteplase versus alteplase before thrombectomy for ischemic stroke. New England Journal of Medicine, 378(17), pp.1573-1582.

Dargestellt von Dr. med. Anna Bonkhoff

Hintergrund

Die genetisch modifizierte Alteplase-Variante Tenecteplase weist neben einer höheren Fibrinspezifität, eine erhöhte Resistenz gegenüber dem Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 sowie eine längere Halbwertszeit auf. Letztere erlaubt, im Gegensatz zur etwa einstündigen Infusion von Alteplase, die Applikation von Tenecteplase als Bolusgabe. Im Falle des ischämischen Schlaganfalls hat der Vergleich von Alte- und Tenecteplase zu uneinheitlichen Ergebnissen geführt: Während sich in einer frühen Studie 2012 ein Vorteil von Tenecteplase abzeichnete, konnte dieser in einer Studie mit größerer Fallzahl im letzten Jahr nicht repliziert werden. Die beiden Studien unterschieden sich hinsichtlich ihrer Einschlusskriterien: Nur Erstere setzte ein 20% Mismatch zwischen Perfusion und Infarktkern in der CT-Bildgebung voraus.

Im Rahmen der hier vorgestellten Studie: Tenecteplase versus Alteplase before Endovascular Therapie for Ischemic Stroke (EXTEND-IA TNK) wurde die fibrinolytische Wirkung von Tenecteplase mit der von Alteplase mittels der Reperfusionsrate vor der endovaskulären Thrombektomie verglichen.

Methoden

Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie war ein ischämischer Schlaganfall mit einem bildmorphologisch nachgewiesenen Verschluss der A. carotis interna, A. cerebri media oder A. basilaris. Ausgeschlossen wurden Patienten mit vorbestehenden körperlichen Einschränkungen, definiert durch einen Punktwert über 3 auf der modified Rankin Scale. Abgesehen davon wurden Patienten jeglicher Schlaganfall-Schweregrade berücksichtigt. Insgesamt wurden 202 Patienten in randomisierter Weise entweder der Tenecteplase- (0.25 mg pro Kilogramm Körpergewicht, max. 25 mg) oder Alteplasegruppe (0.9 mg pro Kilogramm Körpergewicht, max. 90 mg) zugeteilt. Als primäre Endpunkte wurden eine über 50%-Reperfusion des involvierten vaskulären Gebiets oder das Fehlen eines nachweisbaren Thrombus zum Zeitpunkt der Angiographie definiert. Weiterhin wurden die funktionellen Einschränkungen nach 90 Tagen berücksichtigt. Die Berechnung Stichprobengröße zielte primär auf den Nachweis der Nicht-Unterlegenheit (Non-inferiority) ab. Auf Überlegenheit (Superiority) von Tenecteplase wurde erst im zweiten Schritt getestet.

Ergebnisse 

Das primäre Outcome der Reperfusion über 50% ließ sich in 22% der mit Tenecteplase behandelten und 10% der mit Alteplase behandelten Patienten beobachten. Dies entsprach einem Inzidenzunterschied von 12 Prozentpunkten und Inzidenzverhältnis von 2.2, damit zeigten sich signifikante Ergebnisse für die Nicht-Unterlegenheit, als auch die Überlegenheit von Tenecteplase gegenüber Alteplase. Darüber hinaus wurde für Tenecteplase ein signifikant besserer Punktwert des funktionellen Outcomes nach 90 Tagen gemessen auf der modified Rankin scale gemessen: Der Medianwert für die Tenecteplasegruppe betrug 2 („Slight disability. Able to look after own affairs without assistance, but unable to carry out all previous activities“), der für die Alteplasegruppe 3 („Slight disability. Able to look after own affairs without assistance, but unable to carry out all previous activities“). Unerwünschte Nebenwirkungen traten gleich häufig in beiden Gruppen auf, z.B. 1% symptomatische intrazerebrale Blutungen.

Diskussion

In der beschriebenen Studie führte Tenekteplase vor Thrombektomie zu einer signifikant erhöhten Reperfusionsrate und einer besseren funktionellen Erholung als Alteplase. Eine höhere Inzidenz von zerebralen Blutungen wurde hingegen nicht beobachtet. Zwar war Tenecteplase mit einer geringeren Latenz zwischen Symptombeginn und Thrombolyse assoziiert, der zeitliche Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant. Die beobachtete Reperfusionsrate für Alteplase ähnelte der aus der EXTEND-IA Studie, in der ein vergleichbares Patientenklientel eingeschlossen wurde. Als Limitation der Studie werden die strikten Einschlusskriterien angeführt: Die Kriterien ischämischer Schlaganfall, proximaler Gefäßverschluss und für Thrombolyse geeignet traf auf lediglich 13% aller Patienten mit Schlaganfall zu. Diese Patientengruppe weist jedoch einen überproportional großen Prozentsatz an Patienten mit hohen körperlichen Einschränkungen auf – weshalb eine effektive Therapie in ihrem Falle von besonderer Wichtigkeit ist. 

Kommentar

Alteplase ist der bislang einzig zugelassene Wirkstoff zur intravenösen Thrombolyse eines akuten Schlaganfalls. Während Alteplase als gewebespezifischer Plasminogenaktivator und somit Initiator der Fibrinolyse bereits zu einer wesentlichen Verbesserung des Outcomes nach Schlaganfall geführt hat, fiel in Studien dennoch eine teils inkomplette und zeitverzögerte Reperfusion auf. Wie bereits anfangs erwähnt stellt Tenecteplase eine genetisch modifizierte Alteplase-Variante dar, die eine höhere Fibrinspezifität aufweist und als Bolus gegeben werden kann. Zusätzlich ist eine günstigere Produktion möglich. Im Falle eines Herzinfarkts ist Tenecteplase inzwischen nicht nur zugelassen, sondern das Mittel der Wahl, da es in Vorstudien trotz einer mit Alteplase vergleichbaren lysierenden Wirkung weniger systemische Blutungskomplikationen aufwies. Ob Tenecteplase die gleiche Stellung auch beim ischämischen Schlaganfall einnehmen wird, wird von den Ergebnissen weiterer, groß angelegter Vergleichstudien abhängen. Denn bisher ist die Datenlage uneinheitlich: Während die hier vorgestellte Studie EXTEND-IA TNK mit insgesamt 202 Schlaganfallpatienten ein signifikant besseres Outcome für mit Tenecteplase behandelten Patienten demonstrierte, wurde im Rahmen der NOR-TEST Studie im vergangenen Jahr kein Unterschied zwischen jeweils etwa 550 Alteplase- und Tenecteplasepatienten gefunden. Die beiden Studien unterschieden sich wesentlich in ihren Einschlusskriterien: Beispielsweise wurde nur in der EXTEND-IA TNK Studie ein Gefäßverschluss vorausgesetzt, in NOR-TEST mussten Patienten lediglich für eine Lyse in Frage kommen. Somit wird man in den nächsten Jahren noch detaillierter herausarbeiten müssen, in welchen Situationen Tenecteplase Alteplase zuverlässig überlegen ist. 

Weiterführende Literatur: 

Logallo, N., Novotny, V., Assmus, J., Kvistad, C.E., Alteheld, L., Rønning, O.M., Thommessen, B., Amthor, K.F., Ihle-Hansen, H., Kurz, M. and Tobro, H., 2017. Tenecteplase versus alteplase for management of acute ischaemic stroke (NOR-TEST): a phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint trial. The Lancet Neurology, 16(10), pp.781-788.

Parsons, M., Spratt, N., Bivard, A., Campbell, B., Chung, K., Miteff, F., O'Brien, B., Bladin, C., McElduff, P., Allen, C. and Bateman, G., 2012. A randomized trial of tenecteplase versus alteplase for acute ischemic stroke. New England Journal of Medicine, 366(12), pp.1099-1107.

DGN Leitlinie Akuttherapie des ischämischen Schlaganfalls: https://www.dgn.org/leitlinien/2310-ll-22-2012-akuttherapie-des-ischaemischen-schlaganfalls

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