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Originalartikel: 

MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29766770

 


von Julia Krapp & Jonas Feldheim

Hintergrund

Bei 14-27% der akuten Schlaganfälle ist es nicht möglich, den genauen Symptombeginn zu bestimmen. Dies betrifft neben Patienten, die auf Grund einer Sprachstörung keine adäquate Aussage mehr zum Symptomeintritt machen können, vor Allem Patienten, die morgens mit neu aufgetretenen fokal neurologischen Defiziten erwachen (der sogenannte „Wake-Up-Stroke“). Meist kann retrospektiv nicht eruiert werden, ob sich der Schlaganfall erst in den frühen Morgenstunden oder bereits am Abend zuvor ereignete. Dies hat für die Patienten weitreichende Konsequenzen. Sofern eine Symptomdauer („last seen well“) von mehr als 4,5 Stunden nicht ausgeschlossen werden konnte, blieb den Patienten zum Zeitpunkt des Studienbeginns eine essentielle Akuttherapie des ischämischen Schlaganfalles häufig verwehrt, obwohl sich statistisch betrachtet ein Anteil der „Wake-Up“-Patienten noch im 4,5h-Zeitfenster befindet.

Einen vielversprechenden Surrogatparameter für das Lysezeitfenster stellte die Infarktdemarkation in der FLAIR-Bildgebung (Fluid-attenuated-inversion-recovery) dar. In der „PRE-FLAIR“ – Studie zeigte sich, dass ein Ischämienachweis in der DWI-Sequenz („diffusion weighted imaging“, diffusionsgewichtete MRT-Bildgebung) bei fehlender endgültiger Demarkation in der FLAIR-Sequenz prädiktiv für einen Symptombeginn vor weniger als 4,5h-Stunden ist.

Das Ziel der „WAKE-UP“-Studie war es, die Sicherheit und Effektivität einer systemischen Thrombolyse auf Grund des „DWI-FLAIR-Missmatch“ zu eruieren.

Methoden

In dieser randomisierten, doppelt-verblindeten und Placebo-kontrollierten multizentrischen Studie (61 Zentren in 8 europäischen Ländern) wurden insgesamt 503 Patienten eingeschlossen. Aufgenommen wurden Patienten zwischen 18 und 80 Jahren, die einen ischämischen Schlaganfall mit unbekanntem Symptombeginn erlitten, abgesehen vom Zeitfenster die Indikationen für eine intravenöse Thrombolyse erfüllten und in der MRT-Bildgebung ein „DWI-Flair-Missmatch“ zeigten. Ausschlusskriterien waren das Vorliegen einer intrakraniellen Blutung, Kontraindikationen gegen die Gabe von Alteplase (außer dem Fehlen eines sicheren Zeitfensters), sowie eine geplante Thrombektomie zusammen mit einem schweren Schlaganfall, definiert durch einen NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) -Score von über 25.
Die eingeschlossenen Patienten wurden stratifiziert nach Alter und NIHSS-Score in die Inverventionsgruppe (Alteplase 0,9mg/kg KG) und Kontrollgruppe (Placebo und weiteres Verfahren je nach Standardtherapie im jeweiligen Studienzentrum) randomisiert.
Als primären Endpunkt der Studie wurde ein günstiges, behinderungsfreies Outcome, gemessen mit einem Wert von 0 oder 1 auf der mRS (modifizierte Rankin Skala) nach 90 Tagen definiert.
Die „WAKE-UP“-Studie wurde über die europäische Union finanziert und bei Einstellung der Finanzierung vorzeitig gestoppt (ursprünglich auf 800 Patienten ausgelegt).

Ergebnisse 

Von 503 eingeschlossenen Patienten wurden 254 mit Alteplase und 249 mit Placebo therapiert. Prognostische Parameter wie NIHSS-Score zum Ausgangszeitpunkt, Zeit bis zum Therapiebeginn, Alter und Geschlecht, waren zwischen beiden Gruppen gleich verteilt. 89% der Patienten hatten die Symptome erstmalig nach dem Aufwachen bemerkt.
Die Alteplase-Gruppe zeigte nach 90 Tagen eine höhere Prozentzahl von Patienten mit günstigem Outcome (53% gegenüber 42% in der Kontrollgruppe; adj. Odds-Ratio[OR]=1,61;  p=0,003). Der mediane mRS nach 90 Tagen war in der Interventionsgruppe 1, verglichen mit einem Wert von 2 in der Placebogruppe (OR=1,62; p=0.03), wobei sekundäre Endpunkte jedoch nicht für mehrfaches Testen korrigiert wurden (der für Hypothesentesten nötige P-Wert in sekundären Endpunkten lag bei p<0,007). Das Infarktvolumen 22-36h nach Randomisierung zeigte keine signifikanten Unterschiede.
In den Sicherheitsendpunkten war die Kontrollgruppe leicht überlegen. So verstarben nach Alteplasetherapie 4,1% (Placebo 1,2%; 90 Tage; OR=3,38; p=0.07) der Patienten. Das Auftreten symptomatischer intrakranielle Hämorrhagien und erneuter ischämischer Schlaganfälle unterschieden sich zwischen beiden Gruppen nicht signifikant, wobei die Rate jedoch in der Alteplasegruppe erhöht war (2% vs. 0,4%; OR=4,95; p=0,15).

Diskussion

Bei Patienten mit einem akuten Schlaganfall, die außerhalb des klassischen Lysezeitfensters lagen, bei denen in der MRT-Bildgebung jedoch ein „DWI-FLAIR-Missmatch“ nachgewiesen werden konnte, zeigte sich hinsichtlich des Outcomes „behinderungsfreies Überleben“ 90 Tage nach Alteplasetherapie im Vergleich zur Kontrollgruppe eine absolute Risikoreduktion von 11 %. Dieser Effekt geht mit einem erhöhten Komplikationsrisiko einher (unter Anderem ca. 3% mehr Todesfälle). Bei vielen der untersuchten Sicherheitsendpunkten zeigte sich eine nichtsignifikante Tendenz zu Gunsten der Kontrollgruppe. Da die Studie vorzeitig abgebrochen werden musste, besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass diese Analysen tendenziell unterpowert sind. Es ist davon auszugehen, dass sich bei einer höheren Fallzahl signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen gezeigt hätten. Eine weitere Limitation der Studie stellt das ausgewählte Probandenkollektiv dar, welches vor Allem durch eine fehlende Repräsentation von Patienten über 80 Jahren von dem Patientenkollektiv im klinischen Alltag abweicht.
Insgesamt scheinen statistisch die positiven Auswirkungen der Lysetherapie bei Patienten mit unklarem Symptombeginn und „DWI-FLAIR-Missmatch“ bei leichtgradig erhöhtem Risiko zu überwiegen. Somit ist ein „DWI-FLAIR-Missmatch“ als Grundlage zur Indikationsstellung für die Thrombolyse mit Alteplase geeignet.

Kommentar

Das Jahr 2018 brachte den nächsten Schritt eines Paradigmenwechsels in der Schlaganfalltherapie mit sich. Auch wenn der Zeit zwischen Symptom- und Therapiebeginn weiterhin eine essentielle Bedeutung zukommt, geht die Tendenz dazu, die Therapieindikation abhängig vom bildgebenden Befund zu stellen. In den “DEFUSE 3” (The Diffusion and Perfusion Imaging Evaluation for Understanding Stroke Evolution) und “DAWN” (DWI or CTP Assessment With Clinical Mismatch in the Triage of Wake-Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention With Trevo)- Studien konnte bereits gezeigt werden, dass eine nach CT/MRT-Kriterien selektierte Patientengruppe auch bei längerer Symptomdauer bis zu 24 Stunden von einer interventionellen Thrombektomie profitiert. Dies betrifft auch 20% der in der „WAKE-UP“ Studie eingeschlossenen Patienten, die mittlerweile thrombektomiert werden sollten. Des Weiteren stellt sich nach den Ergebnissen der „EXTENS-1A INK“ Studie (siehe Journal Club vom Januar 2019) die Frage, ob Tenecteplase in der Schlaganfalltherapie außerhalb des 4,5h Zeitfensters der Alteplasetherapie überlegen ist.

In der näheren Zukunft wird es wichtig sein, diese Studiendaten in den klinischen Alltag zu implementieren. Dies geht einerseits mit zusätzlichen Herausforderungen einher:
Beispielsweise benötigen auch kleinere Schlaganfallzentren neben einem Computertomographen ein „24/7“-verfügbares MRT. Um die technischen und personellen Rahmenbedingungen hierfür zu schaffen, werden erhebliche finanzielle Investitionen nötig.
Zudem sollten Patienten mit Verdacht auf akuten Schlaganfall auch nach einem Zeitfenster von 4,5 Stunden mit zeitlicher Dringlichkeit abgeklärt werden, um eine potentielle Therapie nicht zu verpassen. Dies bringt eine deutliche Erweiterung des Patientenkollektivs mit sich. Auch hierdurch entsteht zusätzlicher Ressourcenbedarf in der Notfallmedizin.

Andererseits bringen die vielversprechenden Studienergebnisse die Hoffnung mit sich, die Situation vieler zukünftiger Schlaganfallpatienten zu verbessern. So profitierte in der „WAKE-UP“-Studie beispielsweise jeder 8./9. Patient von der Alteplasetherapie (number needed to treat, NNT=8,7). Deswegen ist es aussichtsreich die Herausforderung anzunehmen und die Infrastruktur zu schaffen, die neuen Therapieoptionen in die flächendeckende Schlaganfallversorgung zu implementieren.

Weiterführende Literatur: 

PRE-Flair-Studie: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21978972

DEFUSE-3-Studie: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29364767

DAWN-Studie: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29129157

Kommentar (Internist): https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30623193

Kommentar (Stroke): https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30571437

Journal-Club zur EXTENS-1A INK-Studie: https://www.junge-neurologen.de/aktivitaeten/journal-club/577-tenecteplase-versus-alteplase-before-thrombectomy-for-ischemic-stroke

 

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