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Hintergrund: In Deutschland leiden ca. 20% der Frauen und 8% der Männer unter den heftigen, häufig einseitigen Kopfschmerzattacken der Migräne. Diese gehen oft mit einer Begleitsymptomatik wie Übelkeit, Erbrechen sowie Licht- oder Lärmempfindlichkeit einher und können die betroffenen Patienten stark in ihrem Alltag einschränken.
Die Therapie der Migräne lässt sich dabei grob in zwei Gruppen unterteilen: Die Akuttherapie mittels 5-HT1B/1D-Antagonisten (auch bekannt als Triptane), Analgetika (wie ASS, Ibuprofen oder Novalgin), und Antiemetika (wie Metoclopramid oder Domperidon) dient dazu, auftretende Migräneattacken zu beenden oder zumindest deren Symptomatik zu vermindern. Hingegen ist es der Sinn und Zweck der Migräneprophylaxe, die Frequenz, Dauer und Schwere der Attacken zu mindern. Neben nicht medikamentösen Maßnahmen (wie Ausdauersport, Stressmanagement oder Biofeedback) werden auch Therapeutika (wie Topiramat, Propranolol oder Amitriptylin) zur Prophylaxe eingesetzt. Diese können zu einer teilweisen Verbesserung führen. Jedoch wird auf Grund mangelnder Effektivität oder Nebenwirkungen längst nicht bei allen Patienten ein zufriedenstellendes Behandlungsergebnis erzielt.

Während einer Migräneattacke wird Calcitonin-gene related peptide (CGRP) ausgeschüttet und, auch wenn die zu Grunde liegenden Mechanismen noch nicht komplett geklärt sind, ist CGRP am Auftreten der Kopfschmerzattacken beteiligt. Experimentelle und klinische Versuche, sowohl mit Rezeptorantagonisten als auch monoklonalen Antikörpern, konnten aufzeigen, dass es sich beim CGRP Signalweg um ein vielversprechendes Therapieziel in der Migräneprophylaxe handelt.

Erenumab (Handelsname Aimovig®) ist ein von Novartis und Amgen gemeinsam entwickelter humaner Antikörper, der gegen den kanonischen CGRP-Rezeptor gerichtet ist und in Phase 2 Studien bei ausgewählten Patientenkollektiven zu einer signifikanten Reduktion der Migränetage pro Monat führte. In der Phase III STRIVE-Studie (Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Erenumab in Migrain Prevention), wurde Erenumab als Migräneprophylatikum in einem größeren Kollektiv getestet.

Fragestellung: Führt die 6-monatige Prophylaxetherapie mit dem CGRP-Rezeptor-Antikörper Erenumab bei Patienten mit episodischer Migräne im Vergleich zu Placebogruppe zu einer Reduktion der durchschnittlichen Migränetage pro Monat?

Methoden:  Die STRIVE-Studie war als doppelt verblindete, multizentrische, randomisierte Interventionsstudie aufgebaut und wurde von Juli 2015 bis September 2016 durchgeführt.

Eingeschlossen wurden Probanden zwischen 18 und 65 Jahre mit stabil 4-14 Migränetagen pro Monat (episodische Migräne). Ausgeschlossen wurden unter anderem Patienten, die bei erstmaligem Auftreten der Migräne über 50 Jahre alt waren, an hemiplegischer Migräne oder Clusterkopfschmerzen litten, 2-4 Monate vor Studienstart mit ausgewählten Therapien (z.B. Botox, Steroide etc.) behandelt wurden oder bereits mit min. zwei anderen Prophylaxetherapeutika erfolglos behandelt worden waren. Vier Wochen nach Aufnahme in die Studie wurden die Probanden zu gleichen Teilen in drei Gruppen aufgeteilt und erhielten für insgesamt 24 Wochen in 4-wöchigen Abständen entweder ein Placebopräparat oder 70 bzw. 140mg Erenumab als subkutane Injektion. Anschließend erfolgte eine erneute Randomisierung in zwei Gruppen, in denen die Probanden für 28 Wochen entweder mit 70 oder 140mg Erenumab behandelt wurden. Als primärer Endpunkt wurden die medianen Migränetage pro Monat in den letzten drei Monaten der Studie festgelegt. Sekundäre Endpunkte beinhalteten unter anderem die Häufigkeit der Einnahme von Akutmedikamenten und zwei Selbsteinschätzungs-Scores.

Ergebnisse: Von insgesamt 955 eingeschlossenen (Placebo: 319, 70mg: 317, 140mg: 319), beendeten 858 Probanden die vollen 6 Monate. Ausgehend von 8,3 Tagen im Median des Gesamtkollektivs zum Startpunkt, reduzierten sich die Migränetage/Monat um 3,2 (70mg) bzw. 3,7 (140mg) gegenüber von 1,8 Tagen in der Placebogruppe. Zusätzlich erreichten beide Behandlungsgruppen signifikante Unterschiede in sämtlichen sekundären Endpunkten. Bei 43,3% (70mg) bzw. 50% (140mg) der Probanden reduzierte sich die Häufigkeit der Migräneattacken um mindestens 50% (Placebogruppe: 26%). Während die Probanden der Placebogruppe im Mittelwert nur um 0,2 Tage seltener zur Akutmedikation greifen mussten, reduzierte sich die Medikamenteneinnahme bei Erenumab-Prophylaxe um 1,1 Tage (70mg) bzw. 1.6 Tage (140mg).  Unabhängig von der Dosierung gaben die Probanden der Behandlungsgruppen eine deutlichere Verringerung der körperlichen Einschränkungen und Restriktionen der Alltagsaktivitäten in den Selbsteinschätzungs-Scores an, als die Placebogruppe. Die Schwere und Häufigkeit registrierter Nebenwirkungen, sowie die Anzahl der Therapieabbrüche war in allen Gruppen weitestgehend vergleichbar. Einzige nennenswerte Ausnahme stellt die 70mg Behandlungsgruppe dar, in der 3,2% der Patienten über Schmerzen an der Einstichstelle klagten. In der Placebo-, sowie der 140mg-Gruppe, waren dies nur jeweils 0,3%. Daten über die Verträglichkeit bei längerfristiger Therapie, sowie mögliche Langzeitfolgen, lagen zum Auswertungszeitpunkt der Studie noch nicht vor. 

Kommentar:
Eine Sekundärprophylaxe mit Erenumab führte in der STRIVE-Studie im Vergleich zu Placebo nicht nur zu einer signifikanten Reduktion der Migränetage und der Einnahme von Akutmedikamenten, sondern nach Einschätzung der Probanden auch zu einer Verringerung der körperlichen Beeinträchtigung und Einschränkung der Alltagsaktivitäten. In Zusammenschau mit anderen Studiendaten führte dies dazu, dass Erenumab seit 1. November 2018 auf dem deutschen Markt erhältlich ist. Dass Studien wie STRIVE und LIBERTY nur episodische, nicht jedoch chronische Migräne miteinschlossen, muss keine Beschränkung der Wirksamkeit auf dieses Kollektiv bedeuten. Erenumab ist für Patienten mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat zugelassen.

Ein großer Schwachpunkt der STRIVE-Studie lag darin, dass Patienten mit vormaligem Nichtansprechen auf zwei andere prophylaktische Substanzklassen von der Studie ausgeschlossen wurden. Hierdurch war es nicht möglich zu beurteilen, ob und in wie weit Erenumab bei „therapieresistenten“ Migränikern eine Verbesserung darstellen kann. Einen zusätzlichen Schub erhielt das Medikament somit im Oktober letzten Jahres, als die Resultate der LIBERTY-Studie vorgestellt wurden, die, bei sonst der STRIVE-Studie ähnlichen Kriterien, 246 Probanden einschloss, die zuvor durch 2 bis 4 andere Therapieoptionen erfolglos behandelt worden waren. Auch hier zeigte sich in der Verum-Gruppe eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit für eine Reduktion der Migränetage um mindestens 50%.

Schwierig zu beurteilen bleibt nach wie vor das Kosten-Nutzen-Verhältnis. Die monatlichen Therapiekosten belaufen sich nach Informationen der Deutschen Migräne und Kopfschmerzgesellschaft auf 688,36 € bzw. 1376,72 €: Ein besonders im Vergleich zu Alternativtherapien nicht unerheblicher Preis. Trotz der durchaus beeindruckenden Ergebnisse führte die 70mg Erenumab-Therapie in der STRIVE-Studie „nur“ zu einem Unterschied von 5,1 zu 6,4 Migränetage/Monat (bei 8,3 bzw. 8,2 Tagen Baseline). Dies ist weit von einer kompletten Symptomkontrolle entfernt. Allerdings können natürlich schon einige Migränetage weniger für einen betroffenen Patienten eine erhebliche Erleichterung darstellen. Zudem sagt die Veränderung im Median nichts über den Therapieerfolg jedes individuellen Patienten aus.

Ein Großteil der bisherigen Daten bezieht sich auf den Vergleich zum Placebo, nicht zu einer etablierten Prophylaxe-Therapie. Das Institut für Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen sieht in einer, im Februar 2019 veröffentlichten, Analyse einen beträchtlichen Zusatznutzen, jedoch nur für bestimmte Patienten. Auch die Langzeitwirkung und mögliche Nebenwirkungen, sowie Interaktionen mit anderen Medikamenten sind aktuell noch nicht hinreichend zu bewerten. Interessant werden sicherlich die Ergebnisse der Phase IV-Studien. Außerdem drängen weitere Antikörper (z.B. Fremanezumab, Galcanezumab, Epinezumab) mit ähnlicher Funktionsweise (z.B. AK gegen CGRP direkt) auf den Markt. 

 

Fazit: Zusammenfassend handelt es sich bei der Therapie mit Erenumab um eine vielversprechende Option, mit guten Aussichten den aktuellen Standard zu verbessern. Entwicklungen und neue Erkenntnisse betreffend des Kosten-Nutzen-Verhältnisses, relevanter Langzeituntersuchungen und dem Vergleich zu Therapiealternativen bleiben spannend zu beobachten. Zudem sollte medikamentöse Migräneprophylaxe natürlich weiterhin, zusammen mit wirksamer Akutmedikation und nichtmedikamentösen Maßnahmen, in ein therapeutisches Gesamtkonzept eingebunden werden. 

Hauptartikel

Goadsby, P. J., U. Reuter, Y. Hallstrom, G. Broessner, J. H. Bonner, F. Zhang, S. Sapra, H. Picard, D. D. Mikol and R. A. Lenz (2017). "A Controlled Trial of Erenumab for Episodic Migraine." N Engl J Med 377(22): 2123-2132.

Weitere verwendete Literatur

DienerH.-C., Gaul C., Kropp P.et al., Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne, S1-Leitlinie,2018,in: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.),Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Online: www.dgn.org/leitlinien (zuletzt abgerufen am 30.08.2019)

Hepp Z, Dodick DW, Varon SF, Gillard P, Hansen RN, Devine EB. Adherence to oral migraine-preventive medications among patients with chronic migraine. Cephalalgia 2015;35:478-488

Deen, M., E. Correnti, K. Kamm, T. Kelderman, L. Papetti, E. Rubio-Beltrán, S. Vigneri, L. Edvinsson, A. Maassen Van Den Brink and S. On behalf of the European Headache Federation School of Advanced (2017). "Blocking CGRP in migraine patients – a review of pros and cons." The Journal of Headache and Pain 18(1): 96.

Reuter, U., P. J. Goadsby, M. Lanteri-Minet, S. Wen, P. Hours-Zesiger, M. D. Ferrari and J. Klatt (2018). "Efficacy and tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in whom two-to-four previous preventive treatments were unsuccessful: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b study." The Lancet 392(10161): 2280-2287.

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/aimovig-epar-product-information_de.pdf (zuletzt abgerufen am 30.08.2019)

http://www.dmkg.de/files/dmkg.de/aktuelles/DMKG_Info%20zu%20CGRP-AK_final.pdf
(zuletzt abgerufen am 30.08.2019)

https://www.iqwig.de/de/presse/pressemitteilungen/2019/erenumab-bei-migraene-hinweis-auf-betraechtlichen-zusatznutzen-fuer-bestimmte-patienten.11025.html (zuletzt abgerufen am 30.08.2019)

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